甘精胰岛素推动安全达标HbA1C<7%

　糖尿病的控制标准是安全达标,即让血糖控制在理想状态且不出现低血糖,最大限度地接近正常糖代谢状态。胰岛素治疗是控制血糖、推动治疗达标的有效手段,但低血糖是一个主要障碍。如何治疗达标,又没有低血糖担忧,即“安全达标”是困扰医生和患者的一大难题。

甘精胰岛素(来得时)是目前唯一在我国上市的长效人胰岛素类似物,模拟生理性基础胰岛素分泌,每天只需注射一次,作用持续时间长达24小时,无明显峰值出现,降糖效果与胰岛素泵相似。在今年召开的美国糖尿病学会(ADA)年会上,报告了数项有关来得时的研究,大量研究为其“安全达标”的效果提供了坚实证据,再次提示来得时是糖尿病患者强化血糖控制的理想选择。


起始胰岛素治疗

对于大部分2型糖尿病患者而言,无论单用还是联合口服降糖药(OAD)治疗,最终会失效。但由于对注射的恐惧心理常常会使患者延误注射胰岛素的时机,进而产生各种急慢性的并发症,所以起始胰岛素治疗应选用简单方便的治疗方案。研究表明,来得时一天一次联合OAD可以使血糖获得更好的控制。

1.与速效胰岛素比较

当患者OAD失效时,是联用长效胰岛素治疗还是速效胰岛素治疗常有争论。APOLLO研究是一项多中心、随机、开放试验,比较了OAD治疗失败的2型糖尿病患者,在OAD基础上联用每日1次来得时(n=174)或每日3次赖脯胰岛素(n=174)的血糖控制情况。

随访44周的结果显示,两组糖化血红蛋白(HbA1c)均显著降低,达到ADA推荐的目标值(<7%)。来得时组的空腹血糖(P<0.0001)和夜间血糖(P=0.0017)控制更优(表1),而赖脯胰岛素组的餐后血糖降低更明显,尤其是午餐后血糖。低血糖事件发生率来得时组显著低于赖脯胰岛素组(5.4对24.4事件/患者-年,图1)。试验结束时,两组的胰岛素用量相似。

APOLLO研究结果表明,虽然在OAD基础上加用长效胰岛素或速效胰岛素对血糖的控制相似,但来得时组的低血糖发生率更低,注射次数更少,自我血糖监测的频率也低。因此,研究者认为,与速效胰岛素相比,来得时可以提高患者的治疗满意度和依从性,疗效更佳。

2.与中效胰岛素(NPH)比较

在来得时问世之前,对基础胰岛素的补充主要通过睡前注射NPH,但由于NPH作用时间短且存在吸收峰值,夜间低血糖发生率高,所以效果并不理想。多项研究也证实,来得时与NPH相比,可以更好地降低空腹血糖并改善夜间低血糖。为此,德国学者Giessen等比较了来得时或NPH睡前皮下注射后的药代动力学特点,试图从代谢角度分析来得时较NPH的优势。

10例2型糖尿病患者纳入该研究,每晚8pm开始正常血糖高胰岛素钳夹试验,10pm时患者以随机方式皮下注射来得时(0.4IU/kg)、NPH(0.4IU/kg)或生理盐水,随后监测12小时。每例患者均接受3次不同的注射试验。

结果显示,来得时组出现最大葡萄糖输注速率(GIR)的时间较NPH组晚130分钟,来得时对清晨血糖的降低幅度优于NPH(P<0.001),清晨胰高血糖素水平在NPH组高于来得时组(P<0.048)。研究者指出,睡前注射来得时或NPH对患者第2天清晨6~8am时的代谢活动影响不同,NPH胰岛素对血糖的降低效果不如来得时。

优化基础胰岛素治疗

每日2次注射预混胰岛素由于使用方便,常作为胰岛素起始方案,但LAPTOP研究提示,在OAD基础上加用来得时,比每日2次预混胰岛素更为有效,主要体现在可以更有效地恢复血糖控制;低血糖风险较低;需要较少的胰岛素用量。不仅如此,在此次ADA会议上,更多的研究提示,预混胰岛素控制不佳的患者,转用来得时后血糖控制显著改善。

AT.LANTUS研究是迄今为止进行的最大型血糖控制研究之一。其目的是在血糖控制不佳的糖尿病患者中,比较来得时的起始剂量和不同剂量调整方案的治疗效果,为临床提供容易被接受的临床实践指导。其中的一项亚组分析观察了应用预混胰岛素±OAD但血糖控制不佳的患者,换用以每日1次来得时为基础治疗方案后的疗效。

952例2型糖尿病患者停用预混胰岛素后,转而应用来得时±OAD、来得时±OAD且注射1次餐前胰岛素、来得时±OAD并注射2次餐前胰岛素或来得时±OAD并注射超过2次餐前胰岛素,4组患者的基线HbA1c分别为8.9%±1.3%、9.0%±1.3%、9.2%±1.2%和9.3%±1.2%。24周治疗结束后,4组的HbA1c(图2)和空腹血糖(降幅分别为-55.2、-58.7、-57.5和-67.6mg/dl,P<0.001)均显著降低,而且严重低血糖事件发生率减少。该研究结果提示,应用以预混胰岛素为基础治疗的2型糖尿病患者,若血糖控制不佳,可以方便有效地改用以来得时为基础的治疗方案。

另一项研究观察了日常治疗中来得时加OAD对预混胰岛素治疗不佳患者的疗效。共5045例2型糖尿病患者(平均病程8.7±5.9年)因预混胰岛素(每日1~3次)不能很好控制血糖(HbA1c为8.3%±1.2%)而转用每日1次来得时联合OAD治疗。在入组前,分别有42%、16%、11%和3.1%的患者服用二甲双胍、格列美脲、格列本脲和其他OAD,平均预混胰岛素剂量为35±15IU。试验过程中根据医生决定调整药物剂量,以充分反映真实世界中的治疗情况。

结果显示,在改用来得时联用OAD治疗3个月后,患者的HbA1c、空腹血糖和体重均显著降低(P均<0.001,见表2),平均来得时剂量为26.5±11.5IU。以上数据证实,在预混胰岛素控制不佳的情况下换用每日1次来得时加OAD治疗,可改善血糖控制,为临床工作提供了一种简便有效的治疗方法。

关注胰岛素治疗的安全性

治疗达标(HbA1c<7%)是预防糖尿病慢性并发症的核心,而胰岛素治疗是推动治疗达标的有效手段。对于胰岛素治疗,患者和医生共同关心的问题是低血糖,尤其是老年患者,控制血糖的同时严防低血糖发生是治疗中的重要问题,他们更容易发生低血糖,而且通常老年人低血糖的症状和体征很少或不典型,易被误诊。来得时较中、长效胰岛素更能减少低血糖的发生,在老年糖尿病治疗中占有一定优势。

GOALA1C试验是一项在初级医疗保健机构中进行的随机、开放、平行对照研究,主要研究结果已公布,显示就诊的患者,无论其基线年龄、种族、糖尿病病程、体质指数(BMI)和HbA1c情况如何,只需简单地加用来得时,就可显著降低HbA1c水平。此次ADA会议上,报告了一项针对老年患者安全性和疗效的亚组分析,患者被分为<65岁组、65~74岁组和≥75岁组,尽管老年组患者来得时用量较少,但其治疗24周后的空腹血糖水平更低,HbA1c与年轻组相似。低血糖事件发生率在3组都较低,可能因为老年组空腹血糖水平控制得更低,所以低血糖事件有略多于年轻组的趋势。

最后研究者总结到,在初级医疗保健机构中,给OAD治疗不佳的老年患者简单加用来得时,不仅血糖控制改善明显,而且低血糖事件发生率也较低。研究者甚至建议,若在认知功能障碍或有合并症的老年患者中也可获得类似的疗效,包括较少的低血糖事件,那么在这类人群中就可以很方便地应用胰岛素治疗。

小结

基础胰岛素在糖尿病治疗中具有重要作用,通过有效控制空腹血糖从而降低整体血糖。来得时作为第一个真正的长效基础胰岛素类似物,由于其平稳、无峰值的特点,每天只需注射一次就能维持24小时作用,在显著改善血糖控制水平的同时,不增加低血糖的发生危险,推动治疗安全达标HbA1C<7%,更有利于减少糖尿病患者远期并发症。