2型糖尿病与心血管疾病的预防

　 编者按长城国际心脏病学会议(GW-ICC)于2007年10月10日至13日在北京召开。大会主题是公益、规范和预防,并特设了临床心脏病学、高血压、糖尿病和心血管病等多个主题论坛,满足了不同专业学者的需求。

　　大会邀请国内外许多内分泌和心脏病学专家做了专题报告。美国糖尿病学会(ADA)前任主席、DiabetesCare前任主编、美国国立糖尿病教育计划指导委员会名誉主席CharlesM.ClarkJr教授在会上做了“2型糖尿病心血管疾病的预防”和“ADA/EASD2型糖尿病预防和治疗指南的原理”两场精彩报告。现将主要内容报道如下。



2型糖尿病心血管疾病的预防

　　以往无论临床医生还是患者,都非常关注糖尿病的微血管并发症,但对动脉粥样硬化并发症则未引起足够重视。事实上,2型糖尿病患者越早出现动脉粥样硬化事件预后越差。据统计,50%的2型糖尿病患者合并心血管疾病,未合并心血管疾病者,将来发生心肌梗死(MI)的风险与之前曾发生MI而无糖尿病的患者等同。

　　2型糖尿病患者心血管并发症的危险因素

　　美国NHANESⅢ调查结果显示,2型糖尿病患者心血管疾病危险因素包括:血脂紊乱(LDL-C>130mg/dl、HDL-C<35mg/dl、甘油三酯>200mg/dl)、HbA1c>7%、蛋白尿、BMI>30kg/m2、高血压和吸烟。MRFIT研究证明,患者具有的危险因素越多,发生心血管并发症的危险越高。

　　OASIS研究显示,无心血管疾病的糖尿病患者与无糖尿病的心血管疾病患者心血管死亡率相似,较无糖尿病和心血管疾病的对照人群高1.71倍,而伴心血管疾病的糖尿病患者则较之增高2.85倍。由此证明,糖尿病是心血管疾病的等危症。不但如此,随着HbA1c水平升高,心血管事件发生率和全因死亡率也随之升高。荟萃分析显示,HbA1c水平每升高1%,心血管疾病风险增高13%~18%。但是,早在2型糖尿病发病前,患者就已出现慢性炎症。IRAS研究证实,5年随访中,进展为2型糖尿病的患者基础血浆纤维蛋白原、C反应蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的水平显著高于非糖尿病患者。

　　HOT研究显示,舒张压≤90mmHg的2型糖尿病患者心血管事件发生率是舒张压≤80mmHg患者的2倍(P=0.005)。此外,一项为期7年的随访研究显示,在2型糖尿病患者中,心血管死亡率和心血管事件发生率随甘油三酯和总胆固醇水平升高而增高,随着高HDL-C水平升高而下降。4S和CARE研究均证明,主要冠脉事件发生率与LDL-C水平升高相关。

　　上述研究证实,高血糖、高血压以及血脂异常是2型糖尿病患者心血管并发症的重要危险因素,因此,控制和改善这些危险因素可有效预防心血管并发症。

　　心血管并发症的预防措施

　　DCCT/EDIC研究显示,强化降低HbA1c可使2型糖尿病患者心血管疾病风险降低42%。而UKPDS研究则证明,HbA1c每降低1%,糖尿病相关终点事件风险降低12%,急性MI风险降低16%,视网膜病变风险降低21%,白内障摘除术风险降低24%,大血管事件风险降低25%。同样,血压每下降10mmHg,大血管和微血管并发症风险可降低24%~56%。比较多项2型糖尿病干预研究发现,无论降糖、降压还是调脂治疗,除磺脲类或胰岛素可增高卒中风险外,其他药物均可有效降低心血管并发症风险,而二甲双胍干预时,风险降低率高于降压治疗,与调脂治疗相似(表1)。STENO-2研究显示,多重危险因素干预可显著降低大血管并发症风险达53%。但事实上,目前2型糖尿病患者多重危险因素干预的达标情况均不太理想,如HbA1c达标率低于20%。因此,2型糖尿病患者的多重危险因素干预仍有待进一步推广。

　　为此,各权威指南均制定了危险因素的治疗目标。如ADA指南将HbA1c<7%作为2型糖尿病血糖控制目标,推荐血压<130/80mmHg作为降压目标,对于血脂,ADA推荐男性HDL-C>40mg/dl,女性HDL-C>50mg/dl,甘油三酯<150mg/dl,LDL-C<100mg/dl。而对于合并肾病患者,理想地控制血糖和血压可延缓肾病进展,同时还应限制蛋白摄入至<0.8g/(kg·d)。此外,对于伴有蛋白尿的患者,应给予ACEI或ARB治疗,并应在此过程中监测肾功能和血钾水平。



　　ADA/EASD2型糖尿病预防和治疗指南的原理

　　DCCT研究显示,随着HbA1c水平升高,2型糖尿病患者微血管并发症发生率也随之升高。更重要的是,HbA1c每降低1%就可使微血管并发症风险和大血管并发症风险显著降低37%和14%。由此证明,对于2型糖尿病患者,减少并发症不存在血糖阈值。此外,HbA1c水平也与医疗费用密切相关。可见,有效控制血糖直接关系到患者并发症和医疗成本的减少。因此,2007年ADA糖尿病治疗指南将降糖目标值定为HbA1c<7%,餐前血糖在90~130mg/dl,餐后血糖<180mg/dl。

　　ADA2007指南中2型糖尿病治疗策略的变化

　　为了获得更高的血糖控制达标率,ADA在其最新指南中对2型糖尿病患者的治疗策略进行了调整。与以往不同,初诊患者的起始治疗不仅仅是改善生活方式,而是在此基础上给予二甲双胍治疗。初始治疗2~3个月后,如患者HbA1c仍>7%,则在生活方式干预和二甲双胍治疗基础上选择增加噻唑烷二酮类、磺脲类或基础胰岛素,若2~3个月内患者血糖仍得不到有效控制,则应在原治疗基础上再添加第3种降糖药物,直至采用强化胰岛素治疗。

　　以往对2型糖尿病患者的治疗概念是:初诊患者给予饮食和运动等生活方式干预,如果血糖不能达标则开始口服降糖药物单药治疗,之后采用口服药物联合治疗,而胰岛素治疗是最后的手段。这样的治疗步骤常延迟血糖达标,而且单药治疗往往不能针对2型糖尿病的双重致病机制(胰岛素抵抗和β细胞功能受损)。为此,ADA对此做出了调整,推荐将二甲双胍与生活方式干预并列作为新诊断2型糖尿病患者的初始治疗,并支持在治疗方案调整过程中尽早使用胰岛素,以更好地控制血糖。

　　为何选择二甲双胍作为初始治疗降糖药物?

　　ADA新指南之所以选择二甲双胍作为新诊断糖尿病患者的初始治疗,是基于DPP及其他循证医学研究结果:①二甲双胍不刺激胰岛素分泌,但血糖控制效果与磺脲类相似;②不增加体重,且改善糖尿病患者的血脂谱;③单药治疗时不发生低血糖;④最常见的胃肠道不良反应一般为轻中度且具有自限性;⑤按照处方指导应用,可将乳酸酸中毒风险降至最低;⑥二甲双胍继发性失效率与磺脲类相似;⑦UKPDS研究证实,二甲双胍可显著降低2型糖尿病致死或非致死性心血管事件风险,并使全因死亡率、糖尿病相关死亡率、糖尿病相关终点发生率降低36%、42%和32%。

　　为何要重视2型糖尿病的预防?

　　糖尿病的发展是一个漫长过程,在疾病早期尚无明显症状时,患者可能已经出现了各种并发症。UKPDS研究显示,在新诊断的2型糖尿病患者中,21%存在视网膜病变,30%存在大血管并发症,神经病变患病率高达50%。由此可见,糖尿病的预防对降低并发症风险非常重要。

　　2型糖尿病预防的建议

　　既往2型糖尿病病程分亚临床期[从血糖正常进展至糖耐量受损(IGT)]、临床期和并发症期,患者最终残疾或死亡,根据这3个时期将预防措施分为一级预防、二级预防和三级预防。

　　有些糖尿病危险因素是不可改善或逆转的,如年龄、种族和家族史等。可改善的危险因素则是预防重点,如肥胖、运动量少、空腹血糖水平增高和IGT。因此,基于2型糖尿病危险因素和发病机制,主要预防措施可分为针对胰岛素抵抗的措施(如饮食、运动、二甲双胍和噻唑烷二酮类药物)和针对胰岛素分泌功能受损的措施(如阿卡波糖、GLP-1类似物、胰岛素和磺脲类药物)。

　　多项2型糖尿病一级预防研究证实,采用生活方式干预,IGT进展为糖尿病的相对风险降低29%~67%,如DPP研究和DPS研究中,2型糖尿病发病危险降低58%。

　　在用于2型糖尿病一级预防的药物中,二甲双胍有效且经济。UKPDS研究显示,二甲双胍可降低IGT个体发生2型糖尿病的危险达31%,在印度进行的DPP研究也获得了相似结果。基于这些循证医学证据,2007年ADA指南对糖尿病的预防提出了以下建议:对于空腹血糖受损或IGT患者,具有以下1项危险因素者:年龄<60岁、BMI≥35kg/m2、一级亲属有糖尿病家族史、HDL-C降低、高血压或HbA1c>6%,推荐采用生活方式干预加二甲双胍治疗。

　　2006年Lancet上发表的一项荟萃分析纳入了HOPE、EUROPA和PEACE3项大型研究,结果显示,ACEI可显著降低新发糖尿病风险达14%。DREAM研究显示,ACEI雷米普利使新发糖尿病危险降低9%,虽然差异无显著性,但ACEI组血糖恢复至正常水平的患者比例达16%,显著高于安慰剂组,患者餐后2小时血糖也显著降低。由此证明,对于有ACEI适应证的患者,如高血压、心力衰竭、血管疾病及糖尿病高危患者,给予ACEI可对血糖带来额外益处。

　　总之,2型糖尿病高危人群可通过生活方式干预延迟或预防糖尿病,此外,还可通过药物(如二甲双胍)改善胰岛素抵抗或恢复β细胞功能,从而达到延迟和预防糖尿病的目的。

　　(苏楠整理北京大学第一医院童玉教授审校)