糖尿病与免疫损伤

　2007年8月22日,在英国牛津大学
糖尿病研究中心进行的学术交流活动
中,天津医科大学总医院邱明才教授作
了题为“糖尿病与免疫损伤”的学术
报告,得到了英国糖尿病前瞻性研究
(UKPDS)小组副组长DavidMatthews教
授的高度评价。

早期免疫抑制治疗为根治糖尿病
带来希望我的研究兴趣起始于一位患有牛皮癣的糖尿病患者。该患者为28岁男性,患有严重的高血压和肾病综合征,因
青光眼完全失明。给予甲基强的松龙40mg/d治疗1个月后,肾病综合征有效缓解,
青光眼所致的剧烈头痛明显减轻,牛皮癣也完全消失。由此,我想到皮肤的病变可
能与肾脏之间存在密切联系,并在临床工作中发现许多糖尿病患者胫前有黑色素沉
着。小样本流行病学调查表明,约24%的糖尿病患者有胫前皮肤黑斑。

我们对16例糖尿病患者进行了肾和皮肤黑斑活组织检查。结果发现,两种器
官存在几乎完全相同的免疫复合物沉积,如IgA、IgG、IgM、C3、C1q和FRA,而肾脏
的病理形态学改变却千差万别,只有部分患者符合糖尿病肾病的病理学特征。这些
患者的胰腺是否也存在相似或相同的损伤机制,我们对此一无所知。

基于上述发现,我们于6年前在临床上开始应用胰岛素强化治疗的理念,同时
给予患者小剂量环孢素A(25mg,bid)。经过大约1年的治疗,患者口服葡萄糖耐量
试验(OGTT)中的血糖水平可恢复到正常水平,胰岛素水平也有大幅提高,但高峰后
移。目前我们随访治疗初步取得成功的糖尿病患者多于10例,其中最长随访已超过
5年,最短1年。因此,我们坚信,发病早期实施免疫抑制治疗是根治糖尿病并预防众
多慢性并发症的有效措施。



防治并发症新发现

我们应用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠多器官免疫损伤,发现糖尿病大鼠
视网膜上有免疫球蛋白和补体的沉积,眼肌上也存在免疫复合物。于是,我们在临
床开始应用环孢素A治疗糖尿病急性眼底出血,取得非常好的疗效。今年美国糖尿
病学会(ADA)的报告表明,球内注射糖皮质激素可有效改善糖尿病的眼底病变,与我
们的学术思想如出一辙。

在血管研究方面,我们也有新发现,即糖尿病大鼠的主动脉壁和心肌同样有免
疫球蛋白和补体的沉积,应用环孢素A进行干预可有效阻止沉积,减轻免疫对血管壁
内皮细胞和心肌细胞的损伤。病理学、免疫组化、电镜的检查结果都证实了这一
点。此外,分子生物学研究表明,许多炎性因子,如肿瘤坏死因子α(TNFα)、核因子κ
B(NFκB)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达大幅度减弱,均提示免疫损伤在先,
炎症过程在后。

结合临床遇到的糖尿病足,我们认为长期血管炎导致的血流减少是伤口难以
愈合的重要原因之一。于是,我们尝试在甲基强的松龙静脉输入的同时给予2周抗
菌素治疗。很多人担心糖皮质激素的应用会使血糖升高,但几例糖尿病足患者试用
糖皮质激素治疗后,高血糖不仅没有加重,反而呈下降趋势,最后空腹血糖竟达正常
水平。1例严重的糖尿病足患者经过6个月治疗(后3个月用强的松),足部伤口逐渐
长出新的肉芽,皮肤从外周向中心生长,最后竟完全愈合,开创了应用甲基强的松龙
治愈糖尿病足的先例。我们在对这例患者的三角肌进行活检后发现,在治疗的前3
个月,患者肌肉细胞表面仍存在许多免疫复合物和补体。而后3个月甲基强的松龙
的应用使免疫复合物沉积减少,胰岛素敏感性增加是血糖大幅度下降的主要原因。
其他糖尿病足患者三角肌活检也显示出相同的结果。

基于对血管病变的认识,1例患有颈部巨大痈的糖尿病患者在没有输血(患者
血红蛋白水平低于8g/L)及蛋白的条件下,仅每日补充少量的醋酸泼尼松(5
mg,bid),伤口在10周内完全愈合,大有四两拨千斤的疗效。我们考虑,患者可能存
在垂体炎或垂体血管的炎症,导致肾上腺皮质激素分泌不足,而这种并发症的源头
还是与免疫损伤有关。即使该患者24小时尿皮质醇高于正常,我们认为这是机体在
应激状态下的一种必然反应,其下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌的肾上腺皮质激素依然
不足。在补充了小剂量糖皮质激素后,患者在出院时伤口愈合,贫血得到完全纠正,
血清白蛋白水平也恢复了正常。