胰岛素增敏剂TZDs 可保护胰岛β细胞功能

　北京大学人民医院纪立农教授讲
到，糖尿病患者的主要临床表现为高
血糖，该病诊断标准相似，但病因却
存在差异。在体质指数（BMI）较低的
患者中，血糖代谢异常的主要原因是
胰岛β细胞功能相关基因表达障碍。而
BMI非常高的糖尿病患者的病因则多与
饮食和行为异常有关，这些患者的胰
岛β细胞并无原发功能障碍，但他们如
长期处于脂毒性和糖毒性等致病因素的共同作用下，胰岛β细胞的功能依旧会出现障碍。不同发病机制的患者所适用的
药物或治疗方案是不同的，获得的疗效也是不同的。

TZDs的靶分子是过氧化物酶增殖物激活受体-γ（PPAR-γ），该分子有抗
炎作用，此外其还与血脂和血糖的代谢有一定关系。有研究显示，如将TZDs直接
加入胰岛中，并不能产生特殊作用，如加入游离脂肪酸，则可看到β细胞的胰岛素
分泌量显著降低，但如在加入游离脂肪酸的同时加入TZDs，则脂肪酸对胰岛素分
泌量的影响显著减小了。与之相似的是，TZDs亦可改善糖刺激下β细胞胰岛功能的
改变。因此，TZDs可通过PPAR-γ直接作用于β细胞。

TZDs类药物还可减少胰岛细胞中的炎症因子聚积，并抑制氧化应激反
应。研究表明，TZDs可抑制白介素-1β（IL-1β）介导的β细胞凋亡。已有研究证
实，马来酸罗格列酮（文迪雅）不论是单药治疗，还是与二甲双胍或磺脲类药物
联用，均有改善胰岛β细胞功能的趋势，但单独应用二甲双胍或磺脲类药物时，却
不能看到相同的趋势，只有服用马来酸罗格列酮的患者才有β细胞功能的改
善。

众所周知，血糖控制的难度远大于血脂控制，在血糖控制过程中，降糖
治疗的疗效会随着时间的推移而逐渐弱化，这主要是因为β细胞功能的不断衰竭致
使血糖水平向难以控制的方向发展。现在人们关注的问题是，糖尿病是否可被预
防或延缓，于是人们用洗脱期研究来解释这个问题，如果洗脱期时患者血糖水平
反弹，则说明该药物不能预防或延缓糖尿病的发生和发展，但如果洗脱期时患者
血糖仍能维持在较低水平或与安慰剂组差别不大（反弹不明显），则提示这种药
物有预防或延缓糖尿病发生和发展的潜能。综合考虑洗脱期研究结果后，阿卡波
糖和二甲双胍的降糖疗效出现折扣，而马来酸罗格列酮仍显示出较好的疗效，且
洗脱期时患者的发病危险并无显著反弹（DREAM研究）。这提示，马来酸罗格列酮
很可能能够延缓服用者糖尿病发生与发展的自然病程。ADOPT研究亦显示，马来酸
罗格列酮可显著提高机体对胰岛素的敏感性，延缓β细胞功能减退，且此方面的作
用优于二甲双胍和磺脲类药物。同时，马来酸罗格列酮可显著降低单药治疗失败
危险（FPG>180mg/dl），并改善HbA1C的控制水平。

ADOPT研究和DREAM研究结果均提示人们，应在糖尿病自然病程的更早期
开始使用TZDs类药物，以减轻患者胰岛素抵抗程度，降低心血管病危险因素，并
更好地保护β细胞功能。