预防2型糖尿病肾脏损害 BENEDICT研究

　在2006年世界心脏病学大会暨欧
洲心脏病学会(WCC/ESC)上公布了意大
利研究者进行的糖尿病肾病一级预防
研究——BENEDICT试验(贝加莫糖尿病
肾脏并发症试验),首次报告了血管紧
张素转换酶抑制剂(ACEI)可以预防2型
糖尿病患者发生微量白蛋白尿,引起了
医学界的广泛关注。

研究背景糖尿病肾病是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因之一。糖尿病患者出现肾损
害的最初临床表现通常是微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是肾脏血管内皮功能障碍
的早期征象,也是心血管疾病的高危因子,与心血管死亡率显著相关。防止微量白
蛋白尿进展为大量蛋白尿可以延缓肾脏损害,对于临床医生而言,预防微量白蛋白
尿的发生显然更为重要(图1)。有文献报道,ACEI具有降低蛋白尿和延缓慢性肾病
进展的作用,但这类药物能否预防糖尿病患者出现微量白蛋白尿尚不清楚。

2004年11月《新英格兰医学杂志》发表了BENEDICT试验,该研究目的是观察
ACEI和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)单用或联合应用能否预防有高血压但尚无
微量白蛋白尿的2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿。

研究设计

BENEDICT试验是一项多中心、随机、双盲试验。纳入了1204例年龄>40岁、
尿白蛋白排泄率<20μg/min、合并高血压(收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mm
Hg)的2型糖尿病患者。患者被随机分为4组,联合治疗组接受ACEI(群多普利,2
mg/d)加非二氢吡啶类CCB维拉帕米缓释剂(180mg/d)治疗,其他3组分别为ACEI单
药组、CCB单药组和安慰剂组(图2)。4组患者的基线特征,包括年龄、性别、体重
及生化指标等均相互匹配。研究主要终点是发展为持续性微量白蛋白尿,临床随访
4年。

试验结果

1.4组患者血压下降幅度无差异

BENEDICT试验血压控制的靶目标为120/80mmHg。在平均4年的随访中,4组
患者收缩压和舒张压的降低程度相似(图3),所使用降压药物的种类和比例也无统
计学差异。

2.ACEI CCB显著降低微量蛋白尿的发生危险

ACEI加非二氢吡啶类CCB联合治疗组患者出现微量白蛋白尿(达到研究终点)
患者的比例显著低于安慰剂组(P=0.01,图4)。



3.ACEI单药治疗显著降低微量白蛋白尿的发生危险

在ACEI单药治疗组,出现微量白蛋白尿的患者比例也明显下降(P=0.01,图5),
但非二氢吡啶类CCB单独治疗不能降低2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿的危险
(P=0.54,图6)。

根据患者是否用过ACEI进行亚组分析同样显示,接受ACEI治疗的患者与未接
受ACEI治疗的患者相比,出现微量白蛋白尿的危险明显降低(P=0.001,图7)。然而,
按照是否用过非二氢吡啶类CCB治疗进行亚组分析显示,接受非二氢吡啶类CCB治
疗的患者和未接受非二氢吡啶类CCB治疗的患者之间,出现微量白蛋白尿的危险无
显著差异。因此,研究者认为,非二氢吡啶类CCB不能降低微量白蛋白尿的发生危
险(P=0.919,图8),表明是ACEI而不是非二氢吡啶类CCB在试验中发挥了肾脏保护
作用。

结论

ACEI单独应用能够预防和减少2型糖尿病时微量白蛋白尿的发生,ACEI的肾脏
保护作用并不因为联合应用CCB而加强,并且不完全依赖于血压的降低,具有降压以
外的肾脏保护作用。伴有高血压但肾功能正常的2型糖尿病患者应选用ACEI控制血
压并且能够保护肾功能,ACEI的肾脏保护作用优于其他降压药,可以预防微量白蛋
白尿的发生。

BENEDICT试验的临床启示

蛋白尿是慢性肾病重要的临床表现和预后指标之一,同时又是肾脏损伤机制
的参与因素,也是全身血管内皮细胞受损的一个重要标志。组织中ACE活性升高会
引起血管紧张素Ⅱ水平升高,缓激肽水平降低,诱导氧化应激,引起内皮功能紊乱,
最终导致临床事件。因此血管紧张素Ⅱ是内皮功能紊乱和心血管事件链的重要启
动因素。ACEI可以通过阻断肾素血管紧张素系统和激活激肽系统实现对血管内皮
的保护。BANFF试验已证实,高组织亲和力ACEI能够更好地改善内皮功能。ACEI与
组织的亲和力依次为:贝那普利,喹那普利>雷米普利>培哚普利>赖诺普利>依那普
利>福辛普利>卡托普利。

BENEDICT试验证明,ACEI类药物不但能治疗糖尿病的微量白蛋白尿和蛋白尿,
还能预防糖尿病和心血管病高危患者微量白蛋白尿的发生危险,它的肾脏保护作用
不完全依赖其降压作用,提示ACEI的肾脏保护功能不是完全来自于血压的降低,药
物本身特有的保护作用不容忽视。而非二氢吡啶类CCB类药物则没有预防微量白
蛋白尿的作用。因此,现在是重新考虑治疗策略的时候了。正如BENEDICT研究者所
说:现在临床医生有了一个新的目标,那就是将干预再提前一步——预防糖尿病微
量白蛋白尿的发生。BENEDICT研究提示,对于有高血压等危险因素的2型糖尿病患
者应立即开始ACEI治疗。