精细降糖新策略 赖脯胰岛素临床应用

　　自1923年美国礼来公司制造出首
支动物胰岛素（Iletin）以来，礼来
公司已拥有80余年的胰岛素生产历
史。对于糖尿病患者来说，最好的治
疗方法就是使患者的血糖水平接近甚
至恢复正常。1985年在JDFI摩纳哥会
议上就胰岛素治疗得出这样的结论：
“提高胰岛素或新型胰岛素的吸收能
力是精确模拟生理性人胰岛素分泌的
必须条件。单体胰岛素和胰岛素衍生物须经过测试。”新型胰岛素必须符合以下两方面：安全性，即不增加严重低血
糖事件、不破坏低血糖预警症状、无新的不良生物活性以及不增加免疫原性；有
效性，即更好地控制血糖、提高患者的依从性和使用方便。以下就速效胰岛素类
似物赖脯胰岛素，及速效预混胰岛素类似物优泌乐25[25%赖脯胰岛素（Lispro）
75%鱼精蛋白锌赖脯胰岛素（NPL）]临床进展情况综述如下。

　　针对餐后血糖升高的餐前制剂——优泌乐

　　目前，常规使用的人胰岛素存在起效缓慢（需餐前30~45分钟给药）、患者使
用不便、效力过长（持续12小时）、可能引起迟发性餐后低血糖（需额外加餐）
等问题。胰岛素类似物通过改变胰岛素结构，改变其药代动力学曲线，力图使其
更加接近生理性胰岛素的分泌。优泌乐的结构和内源性人胰岛素的不同之处在
于，B链末端28、29位上的两个氨基酸——脯氨酸和赖氨酸的位置发生了交换，减
弱了胰岛素单体间的交联，从而使胰岛素起效更快（15分钟内），达峰更早（1小
时）。

　　既往的研究表明，与餐前皮下注射常规人胰岛素相比，餐前注射优泌乐25可
使患者血浆胰岛素更快达峰，同时可降低餐后血糖的升高，也能更快恢复血糖至
基线的水平。Lalli等的研究结果显示，餐前使用优泌乐12月可降低患者HbA1c水
平（P＜0.05），并且可显著降低轻度低血糖的发生率。Brunelle等进行的荟萃分
析表明，与常规人胰岛素相比，餐前注射优泌乐可降低严重低血糖发生危险
（P=0.024）。

　　简单、有效的基础和

　　餐时胰岛素——优泌乐25相关研究

　　优泌乐25是由25%赖脯胰岛素（Lispro）＋75%鱼精蛋白锌赖脯胰岛素（NPL）
组成的预混制剂，于餐前15分钟或进餐时皮下注射使用，用药后1小时胰岛素浓度
可达峰值，作用时间持续10~14小时；而预混人胰岛素需于餐前30~60分钟注射，
用药后2~3小时才可达胰岛素浓度峰值。从这一情况可以看出，优泌乐25使用更方
便、灵活。

　　优泌乐25（bid）与人胰岛素预混制剂70/30（bid）的比较研究结果显示，在
89例2型糖尿病患者中，采用优泌乐25一日两次组患者的早、晚餐餐后（餐后2小
时）血糖控制更好（P＜0.05）；空腹和餐前血糖及午餐前、后的血糖控制两组相
似（图1）。

　　Heise等的研究则对优泌乐、优泌乐25与鱼精蛋白锌赖脯胰岛素（NPL）三者
的药代动力学进行了比较。结果显示，在30名非糖尿病受试者中，与优泌乐相
比，优泌乐25与NPL可使血清胰岛素浓度保持稳定。Woodworth等与Heise的研究则
显示，与人胰岛素70/30相比，优泌乐25的胰岛素活性更高、更迅速，降血糖速度
也更快。Malone等的研究对91例1型糖尿病患者在早餐前5分钟分别注射人胰岛素
70/30和优泌乐25，结果显示，优泌乐25组餐后2小时的血糖波动更小（P＜
0.001）。而Iwamoto等对146例2型糖尿病患者使用人胰岛素70/30时HbA1c的基线
值与改用优泌乐25后HbA1c水平进行了比较。结果显示，HbA1c水平从基线时的
（7.73±1.35）%下降到优泌乐25治疗12周后的（7.59±1.41）%，P=0.032。此
外，Herz等的研究结果显示，与人胰岛素70/30bid相比，优泌乐25bid可更好地
减少2型糖尿病患者运动后低血糖的发生（P＜0.05）。Bruttomesso等的研究结果
显示，口服葡萄糖负荷前即刻注射优泌乐，可恢复2型糖尿病患者早期相胰岛素峰
值，在30分钟内提高血浆胰岛素水平；此外优泌乐还可抑制内源性葡萄糖的产
生。

　　图1优泌乐25与人胰岛素70/30对餐后2小时血糖的控制情况

　　一项多中心、随机、开放、交叉研究对优泌乐25bid 二甲双胍（简称1组）
与甘精胰岛qd 二甲双胍（简称2组）进行了比较，旨在观察两种治疗方法对
HbA1c、餐后2小时血糖和低血糖发生率等的影响。结果显示，与2组相比，至研究
32周结束时，1组HbA1c平均值更低（7.8%vs7.4%,P=0.002），降幅也更大
（0.93%vs1.32%,P=0.003）；1组在早、晚餐后和睡前的血糖水平较低，但空
腹血糖比2组高；1组患者的治疗达标率更高（图2）；在低血糖方面，1组夜间低
血糖发生率低于2组，但无显著差异，而1组的总体低血糖发生率高于2组。优泌乐
25±二甲双胍与人胰岛素70/30±二甲双胍的对照研究结果显示，前者可使HbA1c
下降更显著（-1.07%vs-0.66%，P=0.004）。

　　图2患者达标率比较

　　优泌乐25安全性及依从性

　　来自多项研究的荟萃分析结果显示，优泌乐25与人胰岛素70/30的不良反应发
生率相似。安全性亚组分析是对不同年龄组（65岁以上或65岁以下）患者使用优
泌乐与人胰岛素70/30的安全性研究。结果显示，两者在不同年龄组的不良反应发
生率无显著差异。

　　日本Ishii等对1型和2型糖尿病患者使用优泌乐或人胰岛素70/30依从性的对
比研究表明，早、晚餐前注射优泌乐25或优泌乐50较人胰岛素70/30或50/50的依
从性更好，P＜0.0001（图3）。

　　图3按时注射的依从性比较

　　小结

　　总之，药代动力学研究结果显示，优泌乐25注射后能即刻达到生理胰岛素浓
度；可更好地控制餐后血糖；餐前即刻注射，使用更方便；可降低低血糖发生
率；总体安全性与预混人胰岛素相似。

　　目前优泌乐家族包括：优泌乐、优泌乐25、优泌乐50和优泌乐NPL四种。对于
常用胰岛素治疗的患者来说，优泌乐与常规人胰岛素相比，采用最优化的基础治
疗即可获得更低的餐后血糖和HbA1c水平，而且低血糖发生率更低，注射时间更灵
活，使用更方便。对于新使用胰岛素的患者而言，优泌乐25可方便地提供餐时和
基础胰岛素，降低餐后血糖但不增加低血糖发生率，并可提高患者的生活质量。