血糖波动与胰岛素制剂作用的变异性

　 控制血糖是糖尿病治疗的直接目标。大量临床研究显示,严格控制血糖可以减少和延缓糖尿病并发症的发生。控制血糖不仅包括降低血糖水平,也包括维持血糖的稳定性。许多临床研究显示,反映血糖平均水平的指标糖化血红蛋白(HbAlc)与糖尿病慢性并发症发生风险正相关。但是,HbAlc并不能反映糖尿病血糖控制的稳定性,即血糖波动的幅度和次数。一些监测糖尿病患者HbAlc和血糖水平的研究已显示,血糖波动可能是独立于HbAlc之外的糖尿病慢性并发症预测因素。



降糖药物所致血糖波动不容忽视

　　糖尿病患者血糖波动的主要原因为生理性因素和外界环境影响。此外,降糖药物所致血糖波动也不容忽视,特别是胰岛素制剂。

　　胰岛素分子以单体形式与受体结合,在高于生理浓度时会形成二聚体或六聚体,注射后在组织中吸收缓慢,因而在体内发挥作用时易出现较大变异性。胰岛素制剂降糖作用个体内变异越小,引起的血糖波动越小,血糖水平越稳定。另外,患者注射长效胰岛素后常发生夜间低血糖,原因除胰岛素制剂峰作用外,还要考虑胰岛素制剂作用变异性所导致的血糖波动。因此,胰岛素制剂降糖作用变异性大小是影响血糖控制和低血糖发生的重要因素。



胰岛素制剂作用变异性受其本身特性影响

　　不同胰岛素制剂的特性决定了其在组织中的溶解、吸收和转运过程,及其所致降糖作用变异性的大小。短效胰岛素制剂吸收快,作用时间短,降糖作用变异性小(仅为20%~30%),因而很少受关注。但是,长效胰岛素制剂作为模拟人体基础胰岛素的替代物,作用时间长,易产生较大变异。

　　中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)作为第一代基础胰岛素制剂,除有较明显的作用峰值外,还有较高的个体内变异系数(18%~68%)。随着生物技术的发展,人们通过替换胰岛素结构中特定氨基酸残基,改变胰岛素的空间特性、可溶性及其他理化特性,开发出了胰岛素类似物。

　　2001年,第一个长效胰岛素类似物甘精胰岛素(Glargine)上市,其结构特点为,用甘氨酸替代人胰岛素A链第21位的天冬酰胺,并在B链第30位加2个精氨酸。这些变化使胰岛素分子的等电点发生了改变,胰岛素在注射部位很少溶解,可存积于皮下组织,缓慢释放。甘精胰岛素的降糖作用几乎无峰值,且持续作用时间接近24小时,但是,其变异性与NPH胰岛素相比并无明显改善。

　　现在,由诺和诺德公司研制的新一代长效胰岛素类似物地特胰岛素(Detemir)已在国外上市,其结构特点为,人胰岛素B链第30位的苏氨酸被去掉,并在第29位赖氨酸上加入酰化的十四烷酸。该药经皮下注射后仍保持液态,形成稳定的六聚体,进入血循环后与白蛋白可逆性结合,缓慢分布至靶组织发挥作用,变异性明显小于NPH胰岛素。



不同胰岛素制剂作用变异性存在差异

　　药效学和药代动力学研究显示,不同胰岛素制剂的作用变异性存在差异。海斯(Heise)等在54例1型糖尿病患者中进行了一项葡萄糖钳夹试验,比较不同胰岛素制剂的个体内变异性。这些患者被随机分配接受剂量均为0.4U/kg的NPH胰岛素、甘精胰岛素或地特胰岛素,测量葡萄糖输注率(GIR)和血清药物浓度,结果显示:NPH胰岛素组、甘精胰岛素组和地特胰岛素组患者24小时内GIR曲线下面积(GIR-AUC0~24h)的变异系数分别为68%、48%和27%(图1),GIR最大值(GIRmax)的变异系数分别为46%、36%和23%,最大血药浓度的变异系数分别为24%、34%和18%,地特胰岛素组均为最低。克莱因(Klein)等在27例2型糖尿病患者中进行的比较甘精胰岛素和地特胰岛素变异性的葡萄糖钳夹试验也显示,地特胰岛素个体内变异较小,即甘精胰岛素和地特胰岛素组患者GIR-AUC(总)的变异系数分别为215%和47%,GIRmax的变异系数分别为147%和40%。

　　以上两项研究结果虽因计算方法不同数值有较大差异,但研究者均认为,由于地特胰岛素具有能与白蛋白结合的特性,其个体内变异性低于甘精胰岛素。



胰岛素制剂作用变异性影响血糖波动和低血糖发生

　　赫勒(Heller)等通过对4项多国、开放、随机研究进行荟萃分析,在2150例1型糖尿病患者中比较了地特胰岛素或NPH胰岛素用作基础胰岛素治疗时,对患者空腹血糖波动的影响。结果显示,使用地特胰岛素者空腹血糖个体内平均变异系数(30.9%)显著低于使用NPH胰岛素者(33.5%)。而且,与NPH胰岛素相比,地特胰岛素治疗可使低血糖的发生每人每年减少5.26次。

　　菲利斯-齐米卡斯(Philis-Tsimikas)等在504例经口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中,比较了每日注射1次NPH胰岛素或地特胰岛素的疗效差异。结果显示,两组患者HbAlc降幅相似。虽然患者自我监测的早餐前和午餐前血糖个体内变异在两组间无显著差异(地特胰岛素组有较低的趋势),但比较低血糖发生相对危险的结果显示,与NPH胰岛素相比,地特胰岛素可使24小时低血糖发生危险降低53%,使夜间低血糖发生危险降低65%(图2)。多恩霍斯特(Dornhorst)等观察了293例已使用甘精胰岛素或NPH胰岛素治疗的2型糖尿病患者换用地特胰岛素后14周的疗效。结果显示,地特胰岛素可显著降低个体内空腹血糖平均变异性,减少低血糖事件。此外,多项研究结果均证明,与NPH胰岛素相比,地特胰岛素明显降低夜间低血糖相对危险(图3)。



　　由于受到研究方法的限制,目前对于胰岛素制剂作用变异性的研究较少。今后,随着技术水平的发展和研究的深入,胰岛素制剂作用变异性对血糖控制的影响将更加明了。

图1比较24小时内葡萄糖输注率(GIR)曲线下面积的结果显示,与NPH和甘精胰岛素相比,地特胰岛素个体内变异较小
所有AUC的比较均为P<0.001(图a~d的横纵坐标同图e)

图2与NPH胰岛素相比,地特胰岛素在同等降糖基础上明显降低全部和夜间低血糖风险

图3多项研究表明,与NPH胰岛素相比,地特胰岛素降低夜间低血糖风险