缺氧诱导因子与糖尿病并发症

HIF与糖尿病心肌病变

增加HIF表达可强化心脏对缺血的适应性反应

　　糖尿病心肌病变首先表现为VEGF及其受体VEGFR-1的下调,紧跟着是内皮细胞凋亡增加,循环内皮祖细胞数量减少,毛细血管密度下降,心肌灌注缺损。另一方面,葡萄糖摄取缺陷也与糖尿病心肌病变紧密相连。葡萄糖聚集使内皮和其他血管细胞发生细胞溶解,进而导致糖尿病微血管系统复杂化。葡萄糖聚集的直接原因是葡萄糖转运蛋白不足或失活以及在葡萄糖代谢中起重要作用的己糖激酶水平下降。当HIF-1缺失时,体内毛细血管密度下降并伴随葡萄糖发生聚集。而当心脏内HIF-1过量表达时,VEGF表达增加,葡萄糖代谢得以改善。虽然糖尿病引起的高糖高脂如何影响HIF的功能尚无定论,但已有研究表明,高糖可导致在缺氧情况下稳定的HIF-1α蛋白降解,并使VEGF、GLUT1、己糖激酶等受HIF-1调控的基因下调。笔者利用心脏特异性高表达转基因小鼠证明,HIF-1α可使糖尿病导致的显著下降的心脏己糖激酶-2水平恢复,伴随心脏糖代谢及心脏功能的恢复。

　　糖尿病是一种主要的心血管病变因素。心脏缺血更容易发生在糖尿病患者中。通过转基因或使用脯氨酸水解酶(PHD)抑制剂来增加或诱导HIF表达可有效改善心脏缺血引起的心脏功能衰减,减少梗塞面积。因此,增加HIF表达的治疗策略可能既起到强化心脏对缺血的适应性反应,又起到补偿糖尿病引起的HIF活性下降的一石两鸟的作用。



HIF与糖尿病视网膜病变

调节HIF信号通路以影响下游VEGF等生长因子可能是更有效的视网膜病变治疗措施

　　糖尿病视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症。导致糖尿病视网膜病变的机制尚不完全清楚,但一般认为,VEGF过度表达引起的血管内皮细胞迁移和微血管增生可能是重要的机制之一。而HIF-1作为主要的VEGF转录因子,已被证明与高糖及胰岛素密切相关。

　　血流减少是糖尿病发生的第一个生理标志,而血流减少导致的组织缺氧状态可引起HIF-α稳定表达,诱导HIF相关的生长因子过量产生,继而引起纤维微血管在视网膜上过度形成,增加失明的可能性。调控VEGF的表达及活性已成为治疗糖尿病视网膜病变的策略之一。但是,调节HIF信号通路以致影响下游VEGF及其他生长因子的策略可能比单独以VEGF为靶点治疗糖尿病视网膜病变更为有效。



HIF与糖尿病肾脏病变

多数学者认为增加HIF的表达有益于改善糖尿病肾脏损伤

　　组织慢性缺氧可能是引起糖尿病肾脏病变的一个重要因素。目前,关于HIF的表达在糖尿病肾脏病中的作用说法不一。有些研究者认为,糖尿病引起的肾脏组织缺氧使HIF-1α上调,从而改变了许多直接参与糖尿病肾脏病发展的基因,或者抑制了其他转录因子的作用,最终导致了糖尿病肾脏病的发展。有证据显示,直接抑制HIF-1α的目标基因VEGF可以改善糖尿病肾脏损伤。

　　但更多的研究者认为,HIF-1α的表达和稳定是肾脏对缺氧状态的应激反应,但高糖导致的氧化自由基可能促进了HIF-1α的降解,进而损害了组织对缺氧状态的适应性反应。因此增加HIF的表达和稳定有益于改善糖尿病肾脏损伤。例如,在糖尿病大鼠模型中利用氯化钴可有效减弱糖尿病引起的肾脏损伤,其机制可能是氯化钴抑制PHD,从而稳定HIF-1α的表达,导致细胞保护因子如VEGF、EPO、血红素氧化酶1和iNOS的上调。但由于氯化钴的潜在毒性,它很难被应用于临床。因此,寻找细胞毒性低的药物(如PHD抑制剂),将可能成为防止糖尿病肾脏损伤的有效途径。最新临床研究表明,服用铁螯合剂可减少尿蛋白,其机制可能是通过抑制PHD活性来稳定HIF-α的水平。



HIF与糖尿病皮肤溃疡

诱导HIF-1α的表达可能有利于糖尿病创伤的愈合

　　在糖尿病患者及大鼠模型中,观察到皮肤创伤愈合的过程也伴随HIF-1α的表达。有研究表明,在皮肤成纤维细胞和上皮细胞中,这种应激性HIF的表达和活化被糖尿病引起的高糖所损害。因此,诱导HIF-1α表达和稳定应有利于糖尿病创伤的愈合。例如,利用铁螯合剂去铁胺抑制PHD和天冬氨酸水解酶,从而增加HIF-1α的稳定性和活性,目前已在临床前研究中用于治疗糖尿病皮肤溃疡。动物研究证明,HIF-1α基因治疗对促进微血管形成,近而促进糖尿病创伤愈合有积极作用。



■小结

　　HIF与各种糖尿病并发症密切相关,其作用机制取决于不同的糖尿病并发症类型。抑制HIF可防止糖尿病视网膜病变的发展,激活它则有益于糖尿病心肌病及糖尿病皮肤溃疡的改善。研发并利用HIF的抑制剂及活化剂在糖尿病并发症的防治中有潜在的临床意义。