Cell Metabolism：胰腺β细胞自噬与糖尿病的关联

作者: 发布时间:2009-08-27 15:27:55

（封面图片：背景图片显示了高脂肪饮食小鼠的胰腺组织的电子显微镜图像，其中表现出一个自噬体螯合线粒体和胰岛素颗粒的过程。下面右侧的免疫组织化学图像显示了缺少自噬相关基因atg7的胰岛β细胞存在损伤标志物p62（绿色部分）的聚集。其中红色部分为胰岛素，蓝色部分为细胞核。左侧图像显示出atg7-/-胰岛当中p62内含体的发展过程。图像提供：Ebato等）

自噬作用（autophagy）是一种普遍存在于真核细胞中的现象，它是溶酶体对于自身结构的吞噬降解，是细胞内的再循环系统。细胞通过自噬作用降解蛋白质和受损的细胞器。尽管错调的自噬作用与多种疾病有关，其中包括神经退化性疾病，但是它在胰腺β细胞和葡萄糖代谢过程中的作用并未得到很好的揭示。在2008年10月8日出版的《细胞—代谢》（CellMetabolism）上，两个国际研究小组分别发表了他们在这一方面的最新研究成果。

来自韩国和日本的一组科学家利用了一种特异性去除Atg7（自噬相关7）基因胰腺β细胞的小鼠，Atg7变异的小鼠表现出葡萄糖耐量减低（impairedglucosetolerance）以及血清胰岛素浓度的降低。由于细胞凋亡的增加以及β细胞分裂增生程度的降低，导致β细胞数量和胰腺中胰岛素的减少。

生理学分析显示，在小鼠中存在血糖激发的胰岛素分泌的降低，并且自噬作用缺陷的β细胞中血糖诱导的胞内钙离子瞬变过程也被破坏。而形态学分析则表明存在泛素蛋白（ubiquitinatedprotein）的聚集，这种现象与p62共存，并伴随着线粒体肿胀、内质网膨胀以及β细胞液泡的变化。以上研究结果表明自噬作用对于维持胰腺β细胞的结构、数量以及功能都是非常重要的，自噬作用的破坏将导致胰岛素的缺乏以及高血糖症的发生。

在另一篇文章中，来自日本的一组科学家称他们发现了糖尿病db/db小鼠以及高脂饮食C57BL/6小鼠的胰腺β细胞中存在自噬作用的升调节。而能导致糖尿病相关的外周胰岛素抵抗的游离脂肪酸（freefattyacidFFA）诱导胰腺β细胞自噬作用发生。对于atg7基因的消除将导致胰岛退化、胰岛素分泌以及葡萄糖耐量降低。

与此同时研究人员还观察到，尽管在对照组小鼠中高脂肪含量的饮食能激发胰腺β细胞自噬，但是对于自噬不足变异小鼠而言，这将形成葡萄糖耐量的恶化，以上现象发生的部分原因在于缺乏胰腺β细胞数量的补偿性增加。

因此，基础自噬作用对于维持正常的胰岛结构和功能至关重要。文章中作者还表示，当存在高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗时，自噬作用是一种胰腺β细胞的独特适应性反应。（生物谷Bioon.com）

生物谷推荐原始出处：

CellMetabolism，Vol8,318-324,08October2008，HyeSeungJung,Myung-ShikLee

LossofAutophagyDiminishesPancreaticβCellMassandFunctionwithResultantHyperglycemia

HyeSeungJung,1KunWookChung,1JeongWonKim,1JinKim,2MasaakiKomatsu,3,4,5KeijiTanaka,3YenHoangNguyen,6TongMookKang,6Kun-HoYoon,7Ji-WonKim,7YeonTaekJeong,1MyoungSookHan,1Moon-KyuLee,1Kwang-WonKim,1JaekyoonShin,8andMyung-ShikLee1

1DepartmentofMedicine,SamsungMedicalCenter,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,50Irwon-dongKangnam-ku,Seoul135-710,Korea
2DepartmentofAnatomyandCellDeathDiseaseResearchCenter,CollegeofMedicine,TheCatholicUniversityofKorea,505Banpo-dong,Seocho-ku,Seoul137-701,Korea
3LaboratoryofFrontierScience,TokyoMetropolitanInstituteofMedicalScience,Bunkyo-ku,Tokyo113-8613,Japan
4DepartmentofBiochemistry,JuntendoUniversitySchoolofMedicine,Bunkyo-ku,Tokyo113-8421,Japan
5PRESTO,JapanScienceandTechnologyCorporation,Kawaguchi332-0012,Japan
6DepartmentofPhysiology,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Suwon440-746,Korea
7DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,CollegeofMedicine,TheCatholicUniversityofKorea,505Banpo-dong,Seocho-ku,Seoul137-701,Korea
8DepartmentofMolecularCellBiology,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Suwon440-746,Korea

Autophagyisacellulardegradation-recyclingsystemforaggregatedproteinsanddamagedorganelles.Althoughdysregulatedautophagyisimplicatedinvariousdiseasesincludingneurodegeneration,itsroleinpancreaticβcellsandglucosehomeostasishasnotbeendescribed.Weproducedmicewithβcell-specificdeletionof Atg7(autophagy-related7). Atg7 mutantmiceshowedimpairedglucosetoleranceanddecreasedseruminsulinlevel.βcellmassandpancreaticinsulincontentwerereducedbecauseofincreasedapoptosisanddecreasedproliferationofβcells.Physiologicalstudiesshowedreducedbasalandglucose-stimulatedinsulinsecretionandimpairedglucose-inducedcytosolicCa2 transientsinautophagy-deficientβcells.Morphologicanalysisrevealedaccumulationofubiquitinatedproteinaggregatescolocalizedwithp62,whichwasaccompaniedbymitochondrialswelling,endoplasmicreticulumdistension,andvacuolarchangesinβcells.Theseresultssuggestthatautophagyisnecessarytomaintainstructure,massandfunctionofpancreaticβcells,anditsimpairmentcausesinsulindeficiencyandhyperglycemiabecauseofabnormalturnoverandfunctionofcellularorganelles.

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