2007年在研药扫描 核心竞争力偏离研发？

　　　据统计，2008年，全球上市的新化学分子实体药物仅有24~29只，而1997年上市销售的新分子实体药物达到了52只。可见近几年来，药物研发线的产出率都在走下坡路，甚至有人用“萧条”来形容这种景象。

　　德意志银行（DeutscheBank）制药业分析师BarbaraRyan表示：“每一份数据都在暗示研发已经不再是大型制药企业的核心竞争力，有些事情将会改变。大型制药企业有可能需要学习如何将更多的研发工作外包，并且学会如何使用外包。”虽然新药的数量让人失望，但也有一些产品的前景被看好，比如阿尔茨海默病药物正在寻求新的研究途径；许多新型抗生素加入了与MRSA（金黄色葡萄球菌）的斗争。迄今为止，有数十只药物得到了业内专家的关注并被寄予莫大的厚望。

　　心血管类药

　　降胆固醇

　　可关注药物：

　　——Mipomersen能使他汀类药物的活性提高50%。决策资源公司（DecisionResources）资深分析师DonnyWong认为：“Mipomersen能使四分之三的患者的血脂降到70毫克/分升以下，这一指标对那些高危心脏病发作患者来说是一个最低的指标。”

　　Mipomersen由ISIS制药公司开发，当前处于Ⅱ期临床研究阶段。该药每周注射1次，将是第一个针对家族性高胆固醇血症（能引起年轻人低密度脂蛋白水平升高）的药物。

　　抗血栓

　　可关注药物：

　　——在2007年11月份召开的美国心脏病协会（AHA）会议上公布的普拉格雷的Ⅲ期临床试验显示，普拉格雷在降低急性冠状动脉综合征（ACS）患者体内的有害血块的效果优于氯吡格雷，但会比氯吡格雷引起更多的出血，使用有可能受限。

　　——Ticagrelor将开展与氯吡格雷的全球Ⅲ期对照临床试验，该试验将入组18000名患者。雷曼兄弟公司（LehmanBrothers）的分析师预计，到2017年，该药的全球销售额将达到15亿美元。

　　抗肿瘤药

　　可关注药物：

　　——Ipilimumab将是第一只针对恶性黑色素瘤的药物，主要是阻止CTL4-A和释放额外的T细胞抵抗肿瘤。恶性黑色素瘤用药市场已经成为发展中国家发展最快的抗肿瘤药市场之一，但是规模相对较小，据估计到2015年全球销售的峰值将达到5亿美元。数据显示，Ipilimumab将使黑色素瘤药物的市场扩大两倍。

　　——Zactima具有同时针对血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF）的特性。休斯顿德州大学（UniversityofTexas）MD安德森肿瘤中心的肿瘤学助教JohnHeymach说：“一种药物能针对两种受体极其罕见，因为这两种受体来自不同的家族，且结构也不相同。双重活性对非小细胞肺癌的患者具有协同作用，因为两种受体在非小细胞肺癌中发挥同一作用。”

　　——Apomab这些能杀死细胞的药物正处于对不同肿瘤的研发阶段。这种抗体能模拟对抗一种天然的蛋白的活性，这种蛋白称之为肿瘤坏死因子凋亡诱导配体（TRAIL）。这些药物针对许多肿瘤表面的肿瘤坏死因子凋亡诱导配体受体，最后导致细胞死亡。

　　JohnHeymach说“时间将会告诉我们他们最适合那何种适应症，进一步支撑肿瘤药物研发线的是来自安进公司和MedImmune国内公司处于Ⅰ期临床的肿瘤坏死因子凋亡诱导配体激动剂其他3家公司的药物正处于临床前研究阶段。”

　　——Romidepsin是许多组织蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）的其中两只。这两只药物将针对同功酶，控制DNA的转录和基因的表达。大部分药物都处于临床前或Ⅰ期临床试验阶段，尽管默沙东公司上市了组织蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat(Zolina)2006年获准用于治疗T细胞淋巴瘤。麻省总医院(MassachusettsGeneralHospital)肿瘤中心临床主管BruceChabner说，“该药物还没有广泛使用，但是如果你发现他们对淋巴瘤有效，因为每年新增60000名淋巴瘤患者。许多药物针对组织蛋白去乙酰化酶抑制剂同功酶，其中许多药物针对性性更强。”Chabner相信，这一类的药物在淋巴系统疾病、B细胞恶性瘤，也许对实体瘤都有希望。

　　——Axitinib、Recentin、Motesanib、Pazopanib这4只化合物将引领血管内皮生长因子等小分子抑制剂的市场。

　　抗病毒药

　　抗艾滋病

　　整合酶抑制剂已经成为艾滋病治疗的支柱疗法，制药企业将用新的蛋白酶抑制剂来充实艾滋病药物研发线。例如默沙东公司已经开始对MK-2048和其他处于临床前研究的整合酶抑制剂进行测试，这些药物将针对对raltegravir耐药的患者，最近已经证实默沙东公司的整合酶抑制剂将于2008年上市。

　　可关注药物：

　　——Bevirimat是第一只抑制艾滋病病毒粒子生长的药物。Panacos公司在将该药制成胶囊时遇到了许多难题，目前正在研究液体制剂。

　　——先灵葆雅公司的CCR5阻滞剂Vicriviroc将使其与竞争对手辉瑞公司的抑制剂相区分开来，从而产生类似的联合疗法。但是，这两种药物所面临的最大的阻碍是分类的问题。

　　——InCyte公司的INCB9471具有较长的半衰期，将有望参与争夺CCR5阻滞剂的市场份额。

　　——Progenics公司的PRO140一种单克隆抗体将进一步支撑研发线，将借助于另外一种机制参与CCR5阻滞剂的市场争夺。

　　抗丙肝

　　与艾滋病相比，丙肝是一种猛烈但不太被关注的流行性疾病。干扰素是一种标准治疗方法，但是起效的时间比较短。

　　可关注药物：

　　——最让人期待的是同为蛋白酶抑制剂的Boceprevir和Teleprevir，临床数据已经对这两只药物进行了分型。

　　——白蛋白干扰素（albuferon）相对于干扰素的疗效有所改善。除了从给药剂量和生活质量等问题来考虑，其他地方并没有优势，但是这对赢得市场份额已足够了。Lebbos认为，“如果白蛋白干扰素获准上市，销售额将超过20亿美元。”

　　——Taribavirin是利巴韦林的类似物，能减少诸如贫血等副作用。

　　抗RSV

　　呼吸道合胞病毒（RSV）是引起12个月以下的儿童毛细支气管炎和肺炎的主要诱因。据美国疾病预防控制中心的估计，每200名患者中，就有一名需要住院接受治疗，因患上这类疾病而住院接受治疗的病人高达5000至8000名。某种情况下，呼吸道合胞病毒是致命的，该病毒能引起类似感染的反复发作的感冒，最后导致严重的下呼吸道疾病，特别是对那些患有心脏、肺病或免疫系统疾病的老人。

　　可关注药物：

　　——Motavizumab由MedImmune公司开发，今年早些时候MedImmunt公司被阿斯利康公司收购，因而将其收入囊中。Motavizumab是一种针对足月儿呼吸道合胞病毒感染的单克隆抗体。IMSHealth公司的分析师MurrayAitken认为，“这是一个具有重要意义的突破。”Ⅱ、Ⅲ期临床试验显示，Motavizumab优于MedImmune公司研发的类似药物帕利珠单抗。

　　——Alnylam公司开发的ALNRSV01是一种小干扰RNA（siRNA），能直接注射到受到呼吸道合胞病毒感染的肺部，然后使病毒关键的基因“沉默”。

　　抗骨质疏松药

　　今年2月，抗骨质疏松药“重磅炸弹”阿伦膦酸钠（Fosamax、alendronate）将失去专利保护，美国FDA已经暂时批准IVAX公司、Barr公司和梯瓦公司上市其仿制药。与此同时，巴泽昔芬即将上市，业内人士期待着“明年将看到这只新药对骨质疏松市场带来的冲击”。

　　可关注药物：

　　——巴泽昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），与雷洛昔芬（raloxifene，Evista）类似。这将给新药带来一些问题，因为雷洛昔芬还没有被证明能降低双膦酸盐所具有的髋部骨折的风险。

　　——安进公司的主要针对骨癌和多发性骨髓瘤的单克隆抗体Denosumab，正在开展骨质疏松的Ⅲ期临床试验。该药物抑制能溶解骨质的破骨细胞的分化。

　　——Zelo公司研发的皮下注射和口服药物Ostabolin-C，是一种刺激骨形成甲状旁腺素激动剂。Ostabolin-C将直接与特立帕肽（teritide，Forteo）竞争，尽管加上了骨癌的黑框，但还是被广泛使用。

　　抗生素

　　新一轮的抗生素研发热潮主要是为了应对两个严峻的挑战：医院获得性MRSA和从使用50年之久、超过半数美国MRSA患者使用的万古霉素手中抢占一定的市场份额。

　　可关注药物：

　　——辉瑞公司的达巴万星（dalbavancin）最大的问题之一是需要避开利奈唑胺（linezolid、Zyvox）的直接挑战。利奈唑胺是辉瑞公司受欢迎的静脉注射抗生素，是现在仅有的一种低剂量的治疗方法，能让患者在家里使用的医院抗生素。作为第一种一周注射一次的抗生素，达巴万星保证了患者用药的顺应性。

　　——由巴赛利亚和强生公司合作开发的Ceftobiprolemedocaril将是该领域最受欢迎的药物。为了增加Ceftobiprole的水溶性而开发的前体药物Ceftobiprolemedocaril，将成为第一个具有抗MRSA活性的头孢类抗生素。决策资源公司的分析师DanielleDrayton认为：“该药获得了前所未有的活性，且医生喜欢使用头孢类抗生素，因此，对MRSA有活性的抗生素市场是巨大的。这个药物在未来将引领MRSA治疗药物的销售。”

　　——武田和ForestLabs正在共同开发ceftarolinefosamil，该药也是为了解决溶解性的问题而研发的前体药物，将于2010年末上市。

　　——奥利万星（Oritavancin）由礼来公司于1995年开始研发，2001年转让给InterMune。2005年，TargantaTherapeutics获得该药的所有权利。奥利万星的半衰期较长，可以每天给药1次，但其特性类似于万古霉素，分析人士认为“奥利万星充其量只是现有标准治疗方法的改良和增值。”

　　——泰拉万星（Telavancin）拥有双重抗菌作用机制。Drayton提醒道，虽然“双重作用机制从理论上来看有可能让耐药性进展慢一些”但万古霉素已经奇迹般地保持了极低的MRSA耐药率。相对于万古霉素而言，泰拉万星在临床上已经表现出一定的优越性，但只是在非劣性临床试验方面。

　　胰岛素

　　目前有3只吸入型胰岛素正在承受Exubera失败所带来的巨大压力。

　　可关注药物：

　　——MannKind公司的粉末型注射用胰岛素Technosphere不但使用方便，而且比皮下注射的胰岛素到达血管更快，能实实在在地参与糖尿病治疗药物的竞争。

　　但是糖尿病治疗药物市场已经有所改变。德意志银行的制药分析师BarbaraRyan认为，从给药方便性来看，注射用胰岛素已经打垮了吸入胰岛素，“从长远来看，除非能表现出除了用药方便之外的其他临床用药优势，否则吸入胰岛素将很难跨越注射用胰岛素这一座大山。”

　　其他

　　阿尔茨海默病

　　阿尔茨海默病新药将主要通过对β淀粉状蛋白的干涉来延缓疾病的进展，而早期介入阿尔茨海默病治疗进程是这些药物研发取得突破的希望——通过延缓可溶性淀粉状蛋白的发展来预防失忆和痴呆。

　　可关注药物：

　　——Flurizan，一种γ分泌酶调节剂，主要参与淀粉状蛋白的母蛋白淀粉样前蛋白的产生，能使γ分泌酶产生数量更少的可溶性淀粉蛋白的变体。Flurizan的有效性数据将于2008年初公布。

　　——Bapineuzumab，人源化单克隆抗体，通过静脉注射给药消除斑点，就像来自脑部的一种毒性中间产物一样。

　　——PBT2，一种螯合剂或金属蛋白衰减化合物，目前正处于Ⅱ期临床试验。Cummings认为，PBT2主要是抑制淀粉状蛋白在转化成毒性物质之前的聚集。

　　——Dimebon是一种能抑制线粒体孔生成的胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂，和Forest公司的美金刚（memantine、Namenda）是同一类化合物。在俄罗斯完成的Ⅱ期临床试验超过了预期的目标，使用该药12个月后和空白对照组之间的差异远大于使用该药物6个月的效果，这正是值得期望的药物。

　　戒烟

　　尽管辉瑞公司2006年上市的部分尼古丁受体激动剂伐仑克林（varenicline、Chantix）获得了早期成功，但这对戒烟领域仍是远远不够的，可以说，戒烟领域的潜力仍然可期。美国成瘾医学协会（AmericanSocietyofAddictionMedicine）前任主席和成瘾专家、医学博士DavidSmith说，“我们发现了许多戒烟途径，但都不是标准疗法。”虽然新方法对戒烟都有所帮助，但却还没有发现这些治疗方法将来能减少停药后的反跳和减少吸烟者吸烟的渴望。

　　可关注药物：

　　——Celtic制药公司的TA-NIC是一种能产生尼古丁抗体的疫苗。这种抗体和血液中的尼古丁结合，减少尼古丁进入脑组织中，从而产生与吸烟相关的正性强化效应。

　　——Dianicline和Chantix一样作用于α4-β2烟碱乙酰胆碱受体。该药允许尼古丁进入脑内，但是优先与产生愉快感的受体结合。