因人而异 选择适合的胰岛素治疗方案

　 2型糖尿病以胰岛素抵抗和进行性胰岛细胞功能衰退为主要特征,两者在糖尿病自然病程不同阶段所起作用不同,而这些不同正是临床医生在选择糖尿病个体化治疗方案时必须加以考虑的问题。UKPDS研究显示:在确诊糖尿病后的前6年期间,接受口服降糖药治疗的患者早期加用胰岛素可使糖化血红蛋白(HbA1c)保持在7%。DCCT及EDIC研究均支持早期、强化应用胰岛素以降低总体微血管并发症发生率。更佳的血糖控制还可能减轻细胞功能受损,使其得到休息,有助于减轻胰岛素抵抗,并且减轻脂毒性和糖毒性。因此,早期启用胰岛素治疗使血糖尽快控制达标已经成为很多医生进行糖尿病初始治疗的新理念。

众所周知,血糖正常的健康者进餐时有较大量的胰岛素呈双时相分泌,第一时相抑制肝糖释放,第二时相刺激葡萄糖摄取。2型糖尿病患者出现第一时相胰岛素分泌缺陷,从而易出现餐后高血糖。因此,胰岛素治疗目标是应用各种类型的胰岛素制剂,模拟内源性胰岛素分泌的基础—餐时模式,以达到接近生理状态的血糖控制目标。目前,胰岛素类似物被认为更接近生理性胰岛素分泌,在疗效、安全性及方便性方面均有很大提升,是胰岛素治疗的更佳选择。在基础胰岛素治疗方面,长效胰岛素类似物在方便性和安全性上比中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)更优,对于病程较短、β细胞尚有一定功能的患者是一种合适的选择。预混胰岛素类似物兼顾了方便性与疗效,是胰岛素治疗的重要手段,尤其对HbA1c较高、β细胞功能较差的患者,比基础胰岛素治疗更易达标。基础—餐时胰岛素通常用于那些病程较长、HbA1c高、β细胞功能很差且需要强化胰岛素治疗的患者。临床医生一般根据HbA1c、空腹血糖水平、餐后血糖水平,以及生活方式和饮食习惯等选择适合的胰岛素治疗方案。应强调胰岛素治疗方案的个体化,在减少低血糖发生的同时使患者达到并维持个人的血糖控制目标。为便于临床医生制定最佳治疗策略以使患者HbA1c水平达到确定目标,美国内分泌学会(ACE)/美国临床内分泌医师学会(AACE)于2007年5月共同制定了2型糖尿病血糖控制流程图,并根据HbA1c水平,对初次接受和已经接受治疗的患者提出非常清晰的治疗指南。首次或最近HbA1c水平与血糖检测值作为糖尿病病程和胰岛细胞功能的间接标志,被应用于指导治疗方案的选择。对于已接受胰岛素治疗的患者,只要其HbA1c水平在6%~6.5%,就可以维持目前的治疗。而对于HbA1c水平较高(6.5%~8.5%)的患者,口服降糖药的各种联合方案、肠促胰岛素类似物(不适于和胰岛素联合应用)及预混、速效或长效胰岛素类似物等都是合理的选择。当HbA1c>8.5%,应推荐使用基础—餐时或预混胰岛素类似物治疗(图1)。

门冬胰岛素30注射液(诺和锐30)是一种双时相胰岛素类似物,由门冬胰岛素组成,含有30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素。餐时注射时,与双时相人胰岛素70/30相比,诺和锐30能更好地控制餐后血糖。1-2-3研究是针对新型预混胰岛素类似物诺和锐30的应用方案而设计的,结果发现,每日2次或3次使用诺和锐30,对HbA1c的控制明显好于每日1次注射,而且虽注射次数增加,低血糖发生率并不增加。2005年进行的一项治疗达标试验在经口服降糖药治疗血糖控制不能达标的2型糖尿病患者中,评价两种开始胰岛素治疗的方法,以比较每日2次诺和锐30和每日1次甘精胰岛素治疗在初次使用胰岛素治疗的2型糖尿病受试者中的安全性和有效性。初始诺和锐30胰岛素治疗能全面显著地改善血糖控制,与每日1次甘精胰岛素相比,研究结束时HbA1c较低。对于进入研究时HbA1c>8.5%的受试者,诺和锐30与甘精胰岛素相比,在降低HbA1c方面更为有效。根据本研究结果,诺和锐30比甘精胰岛素更为有效,是从未用过胰岛素而经口服降糖药治疗不能良好控制血糖的2型糖尿病患者开始胰岛素治疗的恰当选择,尤其对于那些开始胰岛素治疗前HbA1c>8.5%的患者。4-T研究(TheTreatingToTargetinType2Diabetes)是在英国和爱尔兰的57个中心进行的为期3年的随机对照试验。该研究纳入706例应用最大剂量磺脲类和二甲双胍(不包括噻唑烷二酮类)而血糖控制欠佳的2型糖尿病患者,评价加用基础(地特胰岛素)、餐时(诺和锐)、预混(诺和锐30)等不同种类胰岛素的降糖效果和安全性。这些患者被给予每日2次诺和锐30注射,每日1次(可以2次)Detemir胰岛素,或门冬胰岛素联合饮食控制。2007年9月正式公布的该研究第1年结果显示,在降糖效果上,餐时和预混胰岛素方案相似,优于基础胰岛素治疗。但使用餐时和预混胰岛素时的低血糖事件发生风险和患者体重增加量亦高于基础胰岛素。对于基线HbA1c≤8.5%的患者,基础与餐时胰岛素或预混胰岛素治疗的血糖控制水平相似。而对于基线HbA1c>8.5%的患者,餐时或预混胰岛素的血糖控制效果明显好于基础胰岛素(表1)。这个结果对于根据患者基线HbA1c水平的高低来选择使用何种胰岛素起始治疗方案有一定启示。

4-T研究第1年的结果也显示,三组患者的达标率均不高,若以HbA1c=6.5%为目标,达标率仅为16%,以HbA1c=7.0%为目标时,也不过39%。要更好地血糖控制,大部分患者都需要一种以上的胰岛素方案,因此4-T研究在后两年将观察胰岛素联合治疗的效果。4-T研究将对2型糖尿病胰岛素治疗中一些关键问题的解决具有独特作用。

总之,参考各种糖尿病治疗指南,同时根据不同糖尿病患者的实际情况,科学合理地设计胰岛素治疗方案,使胰岛素治疗方便、安全地起始并强化直至达到血糖控制目标是临床医生实施个体化糖尿病治疗方案的重要步骤。



表1各治疗组达到HbA1c≤6.5%的可能性评估

比值比,95%CIP值

基线HbA1c>8.5%

基础胰岛素vs.预混胰岛素0.21,0.07~0.650.007

餐时胰岛素vs.预混胰岛素1.24,0.62~2.510.54

基线HbA1c≤8.5%

基础胰岛素vs.预混胰岛素0.50,0.24~1.030.06

餐时胰岛素vs.预混胰岛素1.76,0.96~3.260.07



图1ACE/AACE糖尿病治疗流程图(持续治疗方案的选择)

SU=磺脲类,AGI=α糖苷酶抑制剂,TZD=噻唑烷二酮类,DPP-4=二肽基肽酶4,FPG=空腹血糖,PPG=餐后血糖。