药物预防糖尿病 梦难成真

　●改变生活方式以及服用某些药
物可以有效预防糖尿病

●没有研究表明，用药物预防可
以改善疾病的重要结局

●改变生活方式对预防糖尿病同
样有效，而且更为安全、花费更少

●目前的证据还不能支持在临床上应用格列酮类预防糖尿病

全世界大约有4%的人患有糖尿病，疾病给病人带来很多损失，包括经济方面
的损失及对身体造成的损害。糖尿病的高度流行、不断增加的发病率以及病人因
此所付出的代价，使得糖尿病的预防问题成为一项优先考虑的公共卫生问题。雷
米普利及罗格列酮减少糖尿病发生研究（DiabetesReductionAssessmentwith
ramiprilandrosiglitazoneMedication，DREAM）的最新结果表明，罗格列酮
可以降低具有糖尿病发病风险的人群发生糖尿病的风险。这一结果推动了罗格列
酮作为预防治疗药物的市场，而一些医生的处方也受到了这一研究结果的影响。
但是，罗格列酮的这一益处仍是不确定的，反而会带来一定的危害，并增加了额
外的费用。

糖尿病的预防

几项随机试验表明，适当地减轻体重并进行锻炼，可以大大降低患糖尿病的
风险。糖尿病预防计划（DDP）显示，这样可使高风险人群的相对风险降低58%，
其他一些试验也有相似的结果。

然而，用药物预防糖尿病的可能性却引起了制药企业的兴趣。现在对患者的
发病前状态以及风险因素的监测越来越普遍，例如对高血压、骨质疏松以及肥胖
等先驱症状进行监测。将现有的治疗用药扩大至健康人群，必定会增加其市场。
但是，不可忽视的是因此而增加社会、医疗卫生的花费，甚至会将这些健康人群
推入“患者”群体，从而降低其生活质量。

药物的疗效

有几项试验评价了药物预防糖尿病的疗效。总体上来说，除了二甲双胍，其
他药物的研究结果是不一致的，而且试验的方法学也存在局限性。有两项试验中
间停用了药物，以确定药物是否改变了糖尿病的自然进程或只是有治疗作用。两
项中止的试验均发现，干预组的糖尿病确诊比例仍然很低，而且有1/3的患者失
访，也没有提供数据。此外，治疗后的随访时间也远远短于治疗的时间。没有一
项试验表明，药物可以降低糖尿病并发症的风险。

DREAM是一项大型随机对照试验，纳入了空腹血糖受损（impairedfasting
glucose，IFG）或糖耐量受损（impairedglucosetolerance，IGT）的患
者，并将其随机分配接受高剂量的罗格列酮或安慰剂治疗。这项研究有效地进行
隐蔽分组，坚持治疗意向原则，并在完成中位数为3年的随访之后，失访率很低而
可以忽略。

该研究的主要观察终点是死亡复合终点以及糖尿病的诊断。由于治疗组的疗
效明显，所以在主要观察终点达到1000例时，就及早停止了试验。作者指出，每
1000名接受罗格列酮8mg/d治疗3年的人群中，大约有144名会避免发生糖尿病；但
有4～5例患者会发生充血性心力衰竭（见表1）。

复合终点的选择

将死亡和糖尿病作为主要观察终点，很明显是因为担心死亡是一个竞争风险
（干预治疗会增加死亡率而降低糖尿病的发病率）。但是，这个假设似乎不合情
理，复合观察终点有可能被误导，因为在患者的重要性、事件的发生率以及治疗
的效果方面存在很大的倾斜。罗格列酮对全因死亡率没有影响，而这一结局对患
者来说非常重要。

医生应注意到，有些试验的研究者选择的复合终点时，严重向患者的重要性
事件发生率以及治疗的效果方面倾斜。对心血管试验中的复合终点进行分析发
现，如果终点对患者的重要性最小，那么发生的事件也最多。因此，认为这项试
验使死亡或糖尿病的风险降低了60%是错误的，而是应该认为仅使糖尿病的风险降
低了62%。

药物预防糖尿病的费用

从医疗卫生系统的立场来看，糖尿病意味着医疗资源使用的增加，至少在短
期内如此。早期用药是否可以降低长期的花费，这一问题尚未得到证明。生活方
式干预同样有效，花费远远低于药物，而且从长远来看也能使费用降低，尤其是
在整个人群中进行推广时。

从患者的立场来看，糖尿病带来的是工作和保险方面的压力，需要不断地看
门诊、做检查、服药和自我监测，因此会带来诸多的不便、高昂的花费和情感的
焦虑，以及短期（如低血糖）和长期的并发症（例如微血管和大血管病变、抑郁
症等）。患者在庆幸药物可以降低患糖尿病的风险之前，首先要清楚一个关键的
问题：经济富裕是必须的。

服药预防糖尿病的弊端

为了证明罗格列酮确实能预防糖尿病，DREAM的研究者们正在进行一项试验，
以确定停用药物后是否可以延缓糖尿病的出现。如果在停用罗格列酮后出现糖尿
病，那么该药的实际作用是对糖尿病的治疗。DREAM研究发表在《柳叶刀》杂志
后，Tuomilehto和Wareham在一篇评论中用流行病学数据表明，到目前为止，罗格
列酮的降糖效果完全可以解释这项研究的结果。

即使最乐观的假设，服用罗格列酮预防糖尿病的患者，也最终是在服用更多
药物的情况下死亡。因此，不管是对于重视糖尿病预防、不希望将来陷入不断服
药状况的患者，还是想尽量降低医疗费用的社会来说，早期服用罗格列酮都不会
带来确定的益处。

具有糖尿病风险的患者可能会担心被确诊以及将来的后果。服用罗格列酮预
防糖尿病可能确实能减少这种焦虑；但同时，每天都要记着服药又会增加焦虑。
研究发现，有1/3通过筛查发现糖尿病的患者，由于接受早期强化治疗而出现严重
焦虑，而没有接受早期强化治疗的患者仅有1/5发生焦虑，这就表明，服药确实会
增加患者的焦虑。

DREAM和PROactive（关于吡格列酮大血管事件的前瞻性临床试验）研究均发
现，格列酮类（glitazones）使患者心力衰竭的风险增加。因此，患者服药本来
希望避免发生心血管并发症，却会发生更为严重的并发症（详见6月1日本版）。

现在，也有证据表明格列酮类药物有其他严重的副反应，其中包括黄斑水肿
（有失明风险，较少见）、老年女性糖尿病患者会发生骨质丢失（有骨折风
险）、失去独立生活能力以及死亡。在一项基于社区的观察性研究中，研究者们
指出，老年女性糖尿病患者服用格列酮类5年以上者，骨密度会减少3%。此外，一
项为期4年的研究发现，在新诊断的男性和女性糖尿病患者中，服用罗格列酮者的
骨折风险为6.3%，而服用二甲双胍或格列本脲者为3.7%。

结论

当考虑用药物预防某一种疾病，而具有这种疾病风险的人群又是非常大时，
这种对药物的过度使用可能会带来严重的危害。如果预防的疗效非常明确，有风
险的人群可能愿意忍受比较罕见的严重不良反应。但是，罗格列酮对患者的益处
仍不明确。

由于对没有或轻微症状的人群使用有风险，所以在健康人群中用药的标准应
该定得高一些。要获得相关数据，必须进行大型、长期的随机对照试验，以评价
药物对患者和医疗卫生资源的益处。由于不能确定格列酮类对患者重要结局的益
处或对血糖的长期效应，并且使得疾病负担增加、发生严重副反应、经济负担增
加，而改变生活方式的疗效确切、花费更少，所以目前不能够肯定在临床上可以
用此类药物预防糖尿病。

药物预防糖尿病的研究依据

二甲双胍

1.有3项随机试验的结果一致；

2.糖尿病预防计划表明，二甲双胍使糖尿病的3年风险降低，但是生活方式
的改变更为有效。

曲格列酮（Troglitazone，已撤市）

1.有两项试验发现曲格列酮可以有效预防糖尿病；

2.在有妊娠期糖尿病史的妇女中进行的一项研究，失访率非常高；

3.DPP由于药物的肝毒性而中断了治疗组的研究。曲格列酮用药1年后，诊断
糖尿病的相对风险为0.25，但是在停药后这种疗效消失。

血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体拮抗剂

1.将高血压、心力衰竭和冠心病研究（均将对糖尿病的评估作为二级预防或
试验后分析指标）进行系统分析，发现药物有很好的预防作用；

2.DREAM试验未能证明这一疗效。