糖化血红蛋白的研究历史及其在糖尿病控制中的作用

　中国人民解放军第306医院　　陆
祖谦

　　糖化血红蛋白(HbA1C)是糖尿病患
者长期血糖控制的重要监测指标,与糖
尿病慢性并发症的发生及发展有着密
切联系,是目前为止评价糖尿病患者血
糖控制的“金标准”。因此,HbA1C控
制水平直接影响到糖尿病患者的长期
预后。　　考虑到HbA1C的重要性,诺和诺德公司于2006年开展了IMPROVE国际项目,这是
一项旨在提高糖尿病患者HbA1C达标率的全球性项目。通过IMPROVE项目的开展,
能够帮助更多的2型糖尿病患者达到HbA1c控制目标。IMPROVE研究的主要宗旨是:
帮助医生和患者使用简单有效的治疗方案帮助2型糖尿病患者提高生活质量。

　　2006年9月,IMPROVE研究的患者入组工作正式开始,将持续至2007年3月结束。

　　为强化医生对控制HbA1C重要性的认识,本报特邀请陆祖谦医生讲述HbA1C的研
究历史及其在血糖控制中的重要作用。

　　许多大型的临床研究如DCCT(糖尿病控制与慢性并发症试验)和UKPDS(英国前
瞻性糖尿病研究)均已证实,持续性降低糖化血红蛋白A1C(HbA1C)能显著减少糖尿
病各种慢性并发症的发生。HbA1C不但可作为糖尿病患者长期血糖控制的指标,而
且与糖尿病慢性并发症的发生及发展有密切关系。该文就HbA1C的研究历史及其在
糖尿病控制中的作用进行综述。

　　糖化血红蛋白研究历史

　　HbA1C是血红蛋白A组分的某些结构与葡萄糖的非酶促反应结合而形成的产
物。蛋白质的非酶促糖化反应(Non-enzymaticglycation)参与机体的许多生理及
病理过程。它是葡萄糖与体内蛋白质的氨基发生共价结合的过程,该反应过程不需
酶的催化,属于不可逆的共价结合反应;反应速度主要由葡萄糖浓度和葡萄糖与蛋
白质接触的时间决定,糖尿病或高血糖状态可加速该反应过程,其它的因素也可影
响非酶促糖化反应。

　　1963年SamuelRahbar应用醋酸纤维素膜电泳技术电泳Hb,发现许多异常的Hb
变种。应用醋酸纤维素膜和淀粉凝胶在pH8.6电泳溶血产物时,发现其电泳产物为
主要HbA(占Hb的98%)和次要慢速泳带HbA2(占HbA的2%)。在1例患者的血样本进行
醋酸纤维素膜电泳时发现了一条异常的快速泳带组分,该成分为脱尾的条带,不能
与正常的HbA分开,但它出现于HbA条带之前,与已知的快速泳带Hb变种不同。这种
异常的成分在pH6.0的柠檬酸缓冲液中进行凝胶电泳时显示清晰的条带,位于HbF之
前,泳动速度比HbA快,占HbA的10%~15%。因为这种异常的Hb能耐受50℃的热变性和
异丙醇实验,它与其他的Hb变种无关。直到1967年这种快速Hb仍然是个谜。后来对
另1例67岁女性患者的血样进行了醋酸纤维素膜电泳时,发现在她的电泳产物中存
在异常的快速Hb,复习其病史时发现她是一例严重的血糖控制不佳的糖尿病患者。
起初认为这是偶然现象,因为遗传性异常Hb患者也可能罹患糖尿病。然而随后的血
样本经电泳后也得到相同的结果,而且这些患者均患糖尿病。于是,糖尿病患者血
样本的电泳成为SamuelRahbar的研究重点,共研究了47例糖尿病患者,历经3月的
时间以保证能检测到异常的快速Hb,于1968年发表了题为糖尿病血红蛋白成分的文
章。随后Huisman和Dozy报告了4例D860治疗的糖尿病患者快速Hb浓度增加。不久
应用柱层析方法来研究快速泳动的Hb结构,结果证实快速泳动Hb的色谱特性与
HbA1C极相似。后来的研究资料证实,糖尿病患者Hb的异常成分与HbA1C相同,后者
是Hb的次要成分,Schneck和Schroeder首先对它进行了描述,它存在于正常成人的
溶血产物中,约占1%~4%。最后通过对糖尿病患者异常Hb结构的研究发现,Hb实际上
与HbA1C相同,在糖尿病患者中其浓度增加2~3倍。至此,研究者认识到糖尿病与
HbA1C之间的初步关系,进而对HbA1C的化学形成过程进行了大量的研究。自此之后
的大量临床研究均证实,HbA1C可作为糖尿病患者长期血糖控制的指标,而且与糖尿
病慢性并发症的发生及发展有密切关系。

　　糖化血红蛋白的生物合成过程

　　葡萄糖与蛋白质发生氨基反应,形成醛亚胺化合物,葡萄糖的羧基端与氨基形
成Schiff碱,经Amadori分子重新排列、形成氨基酮化合物,详见图1。越来越多的
资料证实,非酶促的糖化反应过程在生理条件下也可发生。

　　HbA转变为HbA1C后,其功能发生明显的改变。首先是血红蛋白与2,3-二磷酸甘
油酸(2,3-DPG)的结合减低,血红蛋白对氧的亲合力增高,氧离曲线左移,造成组织
缺氧。红细胞中游离的2,3-DPG增加,可反馈抑制2,3-DPG的合成。HbA1C的增高和
2,3-DPG的减低均可引起红细胞僵硬,使其不易通过微血管。

　　影响HbA1C形成的因素

　　在糖尿病患者中,HbA1C水平与血液循环中的葡萄糖水平有关。平均血浆或血
清葡萄糖浓度是HbA1C形成的主要决定因素。基础研究显示,在4℃的条件下,红细
胞与葡萄糖孵育时可发现葡萄糖浓度与HbA1C的形成之间存在线性关系;而在37℃
的生理条件下,红细胞Hb与葡萄糖的非酶促糖化反应除受葡萄糖浓度的影响外,还
受氧张力和红细胞内2,3-DPG水平的影响。此外,氢离子、氯化物等也可影响红细
胞Hb的糖化过程。

　　HbA1C检测的临床意义

　　虽然HbA1C尚存在着标准化和个体变异方面的问题,但是它仍然是评价糖尿病
患者血糖控制的“金标准”,给临床医师和患者调整治疗药物剂量或改变治疗方案
提供了简单而实用的手段。UKPDS证实,HbA1C与糖尿病血管并发症的终点事件之间
存在显著的相关关系,将HbA1C每降低1%,糖尿病患者心脏事件的风险减少14%、糖
尿病导致的死亡减少21%、微血管终点事件下降37%、外周血管疾病下降43%(图
2)。

　　美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)最新的共识认为,只要糖
尿病患者没有明显的低血糖,尽可能将HbA1C降低至接近非糖尿病患者的水平,即
<6.0%,提示HbA1C降得越低越好。UKPDS证实,HbA1C下降1%,任何糖尿病相关的终点
事件的风险比下降21%,同时糖尿病相关性死亡也下降21%(图3)。

　　应用血糖测定仪实时监测血糖对于调整治疗药物,尤其在应用胰岛素的患者中
具有非常重要的作用。Monnier等人的研究显示,当HbA1C<7.3%时,餐后血糖对
HbA1C的贡献率可高达70%;当HbA1C在7.3%~8.4%范围时,空腹和餐后血糖对HbA1C的
贡献率基本相同;HbA1C>8.4%时,空腹血糖的贡献率增加;当HbA1C>10.2%时空
腹血糖的贡献率为70%,但仍有30%来自于餐后血糖。该研究结果提示,患者处于不
同的HbA1C水平时,进行个体化治疗的方法有所不同。

　　许多前瞻性研究,包括DCCT、UKPDS、EDIC以及EPIC-NORFOLK等多中心的临床
试验均已证实,糖尿病慢性并发症与HbA1C水平之间存在相关关系。这些研究均提
示:①在糖尿病患者中,HbA1C水平能预测心血管疾病的危险;②在无糖尿病和HbA1C
水平正常的人群中,HbA1C水平能预测死亡率;③具有较高浓度HbA1C的患者能从控
制血压和降低胆固醇中获得裨益;④HbA1C可作为糖尿病或糖耐量受损(IGT)患者实
用的筛查方法。此外,EURODIAB前瞻性并发症研究证实,HbA1C与糖尿病内皮细胞功
能的炎症标志之间存在相关关系:①HbA1C与炎症标志物,包括C-反应蛋白(CRP)、
白介素-6(IL-6)以及肿瘤坏死因子(TNF)之间存在强烈的一致关系;②炎症标志物
与糖尿病、血糖控制持续时间、晚期糖基化终末产物(AGEs)、体质指数(BMI)、甘
油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL,负相关)以及收缩压/舒张压之间正相关;③在2型
糖尿病患者中,血糖控制不佳、炎症以及血管内皮细胞功能紊乱之间存在密切关
系;④HbA1C可反映高血糖、Amadori产物以及AGEs的生物学活性,所有这些因子均
可诱导炎症反应;⑤AGE与炎症标志物之间存在强烈的相关关系,而与HbA1C的水平
无关。