炎症与2型糖尿病的胰岛素抵抗

　近些年，有关炎症过程与糖尿病
胰岛素抵抗发生的关系有大量研究。
观察发现，血清炎症因子C反应蛋白
(CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-
1、IL-6等在2型糖尿病人中明显增
高。
干预治疗后，这些炎症因子显著
降低。尤其重要的是，Hotamisligil
和Karasik等首次证实脂肪组织产生的
TNF-α能诱导胰岛素抵抗产生，从而明确了炎症因子与胰岛素抵抗之间的关系。同时也提出了一种新的观念，即脂肪组
织也是一个产生细胞因子的器官，在局部或全身发挥作用。随之，更多的脂肪因
子一一被发现。

　　炎症因子通常通过激活JNK或NF-κB两条通路引起胰岛素抵抗。JNK可以直接使
胰岛素受体底物(IRS)1的第302位(Ps302)和307位(Ps307)丝氨酸磷酸化，阻断胰
岛素信号传导。激活的NF-κB从胞浆转位到胞核，可增加TNF-α、IL-6、抵抗素、
CRP、PAI-1等表达，从而增加胰岛素抵抗，同时促使血管斑块形成。

　　非类固醇类抗炎药阿司匹林通过不可逆性修饰环氧合酶(COX)的活性位点，抑
制COX1和COX2的活性，抑制花生四烯酸向前列腺素转化。而其他水杨酸盐，例如
双水杨酸酯，结构中缺少乙酰基，不能化学修饰COX，故对COX1和COX2的抑制作用
有限。

　　研究发现，大剂量的双水杨酸酯能显著抑制IKKβ活性作用，使NF-κB的胞核转
位受到抑制。同时，由于双水杨酸酯较为安全，没有引起消化道出血的不良反
应，并且容易在小肠水解吸收，因此被用来替代阿司匹林的大剂量使用。

　　Shoelsen教授应用双水杨酸酯4.5g/d，治疗47例糖尿病人2周，结果病人空
腹血糖、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸显著改善，甚至CRP和脂联素都有显著增
加。同时发现，肝糖输出受到抑制，1相胰岛素分泌改善，并且，降低血糖的同时
并未见增加低血糖的发生。但由于以往所有的研究观察时间不够长，病人数量不
够多，缺乏安慰剂对照，未在多中心完成，故尚不能回答双水杨酸酯能否成为潜
在的治疗2型糖尿病的有效药物，以及IKKβ/NF-κB信号通路能否作为2型糖尿病和
代谢综合征治疗的靶位点。

　　为此，由Shoelsen教授牵头，美国国立卫生研究院(NIH)和美国国立糖尿病、
消化系统和肾脏病研究所(NIDDK)资助的研究项目“水杨酸酯抗炎治疗2型糖尿病
(TINSAL-T2D)”正式启动。该研究共入组2型糖尿病人408例，将在美国17个中心
完成，先后分为两个阶段。第一阶段为确定剂量期，入组120例，分为安慰剂、
3.0g/d、3.5g/d、4.0g/d四组，每组30例，观察14周。　第二阶段为疗效
观察期，入组2型糖尿病人282例，分为安慰剂组和治疗组，每组141例，共观察26
周。4周时结果显示，治疗组病人空腹血糖、游离脂肪酸、CRP、脂联素与安慰剂
组比较，均有明显改善。同时开始的还有TINSAL-CVD研究，旨在观察双水杨酸酯
对心血管病人斑块重塑的作用。我们期待这两项临床试验结果，能给糖尿病病人
和心血管病病人带来新的有效的治疗手段。