降糖药新药层出不穷 老药的效果也不逊色

近年来，治疗2型糖尿病的新药层出不穷。也许是因为“喜新厌旧”的人性弱点所致，人们对新推出的事物总抱有无限期待，坚信“长江后浪推前浪”。

不过，最近美国约翰－霍普金斯大学医学院的一项荟萃分析（meta-analysis）得出这样的结论：广为应用的第二代降糖药物磺脲类和二甲双胍对血糖的控制和降低心血管疾病危险率的效应，并不亚于近年来出现的各类新药。也就是说，广为人知的老药不仅在价格上远较新药便宜，其控制血糖和血脂的疗效也不逊色于新药。这一研究发表在近期出版的《内科学年鉴》上。

二甲双胍或受青睐

为帮助临床医师和患者获得更多的信息、选择合适的降糖药物，约翰－霍普金斯大学医学院公共卫生部的ShariBolen博士及其同事运用MEDLINE、EMBASE和Cochrane循证医学协作网进行信息搜索，搜集的文献类型包含了研究论著、系统综述及美国食品药品管理局（FDA）未公开的研发数据。其中216例为临床对照研究（发表时间止于2006年1月），2篇是系统综述（发表时间止于2005年11月），比较并分析了目前常用的2型糖尿病药物的疗效和副反应。

主要的研究结论有以下5点：

1、在控制体重方面，仅有二甲双胍治疗组显示为负体重增长，其他药物对体重的影响在1~5公斤。

2、在几种口服药物中，噻唑烷二酮类在改善胆固醇水平方面疗效最为显著，高密度脂蛋白胆固醇平均升高0.08～0.13mmol/L（3～5mg/dL），但同时也令低密度脂蛋白胆固醇的浓度水平有了相应的上升，平均上升0.26mmol/L（10mg/dL），证据强度为中度。

3、磺脲类药物及非磺酰脲类中的瑞格列奈更易引起低血糖，噻唑烷二酮类与心力衰竭的发生危险率相关，二甲双胍导致的胃肠道副反应较重。不过，研究者解释道，“二甲双胍所致的乳酸酸中毒已为临床熟知”。

4、噻唑烷二酮类，二甲双胍和瑞格列奈在血糖控制方面的疗效与磺脲类药物相当，证据强度中～高度。各类药物均可使糖基化血红蛋白(HbA1c)水平下降，下降幅度的绝对值约1％。与安慰剂相比，那格列奈和α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）对HbA1c水平的变化影响较小。

5、罗格列酮和吡格列酮诱发心力衰竭的危险率较其他药物更高。噻唑烷二酮类、磺脲类药物和二甲双胍对收缩压下降的疗效相似。

不良反应之忧

Bolen博士本次的研究是对2006年美国和欧洲的两家糖尿病协会所发布的研究结果的反馈和回应。2006年2月，马萨诸塞州总医院的DavidM.Nathan博士在《新英格兰医学杂志》发表了一篇评论，认为推陈出新的新型降糖药将更受欢迎。但是，根据这次循证医学meta分析的结论，新药与老药相比，新药在降低血糖方面的确没有太大的效益优势。

在今年6月14日出版的《新英格兰医学杂志》上，美国克里夫兰诊所的StevenE.Nissen博士也公布了他的一项meta分析，得出了当前讨论最激烈的“文迪雅（通用名：罗格列酮）影响心脏猝死率上升”的研究结论。

meta分析的数据来源于42例符合条件的临床研究，其结论是罗格列酮对诱发心肌梗死的相对危险性有43％之高，两者关联强度的指标——比值比（OR）为1.43(95%可信区间为1.03～1.98，P=0.03)。

给老药一个机会

“虽然每一种降糖药都有相应的副作用”，Bolen博士这样陈述说，“但整体而言，广泛使用了多年的二甲双胍具有最大的优势比（OR）。”

美国明尼苏达州明尼阿波利斯市的糖尿病饮食管理教育者CindyHalstenson认为，该研究对于患者应该如何选择药物来控制血糖具有重要意义。Halstenson同时表示，新一代药物也有其优势之处，尤其是当患者对其他药物有禁忌症时，医生有了注射胰岛素以外的更多选择。

美国糖尿病学会主席LarryC.Deeb医生也认同Bolen博士文中的观点，称这是给了老药一个机会，也给予了医生选择它们的理由。另外，Deeb医生补充说，任何一种口服降糖药对重度胰岛素抵抗的糖尿病患者均无明显疗效，但是医生往往会等待相当长的时间后才给患者使用胰岛素治疗。他强调说，期望通过口服降糖药将血糖永远控制于正常范围内是非常不现实的，但是医生和患者多多少少都抱有这种不切实际的想法。“医生过分谨慎地选用胰岛素，导致了不少患者不得不长期处于血糖波动的状态。”

国内专家高度关注糖尿病安全用药问题

随着糖尿病药物文迪雅引发心肌梗死及因心血管原因死亡的不良反应等事件的出现，糖尿病安全用药问题引起国内专家高度关注。

据中国健康教育协会常务副会长刘克玲介绍，我国糖尿病患病率居世界第二，每天新增患者在３０００人以上。作为一种慢性疾病，糖尿病患者往往需要长期甚至终生服药，其安全用药问题十分重要。但是，目前糖尿病患者及高危人群中仍然存在着对糖尿病认识不足，安全用药意识淡薄的现象，如自行加大服药剂量，频繁更换药物等。

目前，引发药物不良反应的常见原因有两个：用药过量和过敏反应。调查显示，糖尿病患者用药往往容易出现问题。比如，糖尿病患者服用胰岛素不当出现低血糖昏厥，有些降糖药会对心脏产生不良反应等。

中华医学会糖尿病分会主任委员杨文英指出，糖尿病是中老年高发病，而中老年人又是心血管疾病的高发人群，同时患有糖尿病和心血管疾病的患者很常见。这一情况使得服用糖尿病药物和心血管药物的过程中，更要关注使用药品的效果和安全性，保证临床治疗的效果。（张晓松）

文迪雅事件跟踪报道

编译：许关煜艾可拓被“拖下水”？

据8月出版的《DiabetesCare》杂志报道，美国北卡罗来纳州WakeForest大学医学院进行了一项meta分析研究，分析了涉及7.8万名患者的多项试验数据。分析指出：艾可拓（通用名：吡格列酮）和文迪雅使心力衰竭风险成倍增加。

该项研究表明，每50名接受艾可拓或文迪雅治疗26个月的患者中会有1名出现心力衰竭。这种风险对男性和女性患者的几率相等，甚至在服用低剂量和没有同时接受胰岛素治疗者中也有出现。

研究者指出：现行的药品标签仅仅规定禁止给存在严重心力衰竭风险及同时使用胰岛素的患者处方，“这些提示是不够的”。研究者建议目前正在接受噻唑烷二酮类药物的患者要与医生保持联系。但也有学者持不同意见。譬如美国尿病学会主席LarryC.Deeb提出：按上述研究分析，这两种药物的心力衰竭风险是1/50，权衡风险效益比，患者改用其他药物未必能有满意的选择。

文迪雅“逃过一劫”？

在召开了关于糖尿病药物文迪雅引发心肌梗死及因心血管原因死亡的不良反应事件的听证会后，美国食品药品管理局（FDA）顾问委员会近日投票决定（22票对1票），同意文迪雅继续保留在市场上。FDA之后将要决定在文迪雅和艾可拓的标签上加注哪些更严格而具体的警示语。

文迪雅和艾可拓这两种药物都是在1999年上市，年销售额在数十亿美元左右，迄今使用者多达数亿。

美国临床内分泌学家协会发表声明支持FDA的决定，该协会称，医生可以继续使用文迪雅治疗那些用该品治疗后血糖获得控制的病人。该协会还将支持寻找解决服用文迪雅和艾可拓后患者体重增加、体液潴留问题和减少骨折的办法，以使医生在选择这两种降血糖药物时做出最佳的临床决策。

文迪雅风险被过高估计？

《新英格兰医学杂志》刊登文章称文迪雅（罗格列酮）可明显增加心脏病突发和心血管死亡危险后，激起的巨大波澜使这个糖尿病畅销药险遭淘汰。然而有学者对该文meta分析采用的数据进行重新分析得到的结果却提示：罗格列酮相关的心肌梗死及心血管死亡风险并没有那么严重，罗格列酮的风险性被过高估计了。

位于美国洛杉矶的Cedars-Sinai医学中心的研究人员所作的新的分析得出结论：只有进行心血管效益/风险特定目的的前瞻性临床试验，才能解决关于罗格列酮安全性的争论。

Cedars-Sinai医学中心的心脏病专家、资深研究员GeorgeDiamond和SanjayKaul博士称，对《新英格兰医学杂志》刊登的那项meta分析所用数据作重新分析（采取不同的统计模式），提示该研究的方法学可能导致对风险的夸大估计，没有统计学意义。他们的题为“罗格列酮对心肌梗死和心血管死亡风险的不确定影响”的文章发表在近日的《内科学年鉴》网络版上。研究人员坚信，关于罗格列酮风险分析的争论只有在完成针对这些不良反应的临床试验之后才能获得解决。

结语：

降糖药将何去何从？面对日新月异的各类临床试验结果，循证医学可信度的增强为医学研究增色不少，也让医生在抉择时有了足够的信心。但是，不可避免的文献偏倚和研究的局限性，也让meta分析不能成为给真理提供确凿证据的唯一工具。因此，我们将继续关注学者们在降糖药选择上的“百家争鸣”。