高血压降压治疗中联合用药的重要性

　 一、联合用药概况

1977年美国全国联合委员会(Joint National Amerivan committee,JNC)首先提出高血压病的阶梯治疗药物选择方案，即第一阶梯：利尿剂；第二阶梯；加肾上腺素能抑制剂(心得安，甲基多巴或利血平)；第三阶梯：加血管扩张剂(肼苯达嗪)；第四阶梯：加神经节阻断剂(胍乙啶)。1978年WHO提出β阻滞剂或利尿剂为第一线；第二线治疗为β阻滞剂 利尿剂，β阻滞剂 血管扩张剂或者利尿剂 肾上腺素能抑制剂；第三线为β阻滞剂 利尿剂 血管扩张剂；仍然无效时，再加神经节阻断剂如：胍乙等。这些都是建立在临床经验的总结上而制定的。以后，通过一些大规模降压药物临床试验、药物比较研究及生活质量参数的研究，1988年提出降压药物“个体化”的治疗方案。把β阻滞剂、利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和α受体阻滞剂为一线用药，但是，单一用药有效率即使对轻度高血压病也仅有50%～60%[1]，一般加大剂量可以提高降压疗效，但同时不良反应也加重了，因此，大多病人应采用联合用药来提高疗效，使之具有良好的降压效果及较少副作用，也有直接小剂量的联合用药或固定剂量的复方降压制剂作为首选一线用药。

一、 降压药物搭配的选择

(一)常用的降压药物分类

1. 利尿剂：常用的有噻嗪类如双氢克尿噻，襻利尿剂如速尿。由于长期临床较大剂量使用噻嗪类利尿剂已发现有升高血糖、血脂、血尿酸及降低胰岛素敏感性等代谢上的副作用。

2. β阻滞剂：分选择性β1受体阻滞剂如美多心安(倍他乐克)、比索洛尔等，非选择性(β1 β2)受体阻滞剂如心得安等，以及兼有α受体阻滞剂作用的β受体阻滞剂如柳胺苄心定、卡维地洛等。前两种对血甘油三酯、血糖等有不良作用。

3. CCB：常用的有I类：苯脘胺类(如异搏定，尤其缓释型更适用于降压)；Ⅱ类：双氢吡啶类：(如硝苯啶等)；Ⅲ类：苯噻氮唑类(如地尔硫卓)。I、Ⅲ类与Ⅱ类对心脏、血管选择性及对交感神经激活、肾脏等均有不同的作用。Ⅱ类中尤其是硝苯啶常有反射性激活交感作用，对胰岛素抵抗、肾功能不良者慎用。并常有(10%左右)踝部水肿副作用。

4. ACEI：能减轻心脏的前后负荷，改善胰岛素敏感性，降低血糖，减少高血压病及糖尿病患者的蛋白质。但常见的有10%～20%病人有干咳副作用。

5. α阻滞剂：常见的有选择性α1受体阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等，非选择性如酚妥拉明、苯苄胺等，以及中枢性α2受体激动剂及延髓咪啉受体激动剂如盐酸可乐啶及莫索尼定(Moxonidine)。其中莫索尼定因中枢α2受体作用较弱，因此无可乐啶常见的口干、嗜睡、减慢心率及大量服用骤停时的停药症候群。此外，非选择性α受体阻滞剂常由于对β受体激活发生心动过速。

(二)两种药物合用一些原则

1. 以利尿剂为基础的联合用药：(1)利尿剂加ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(AⅡRA)：利尿剂激活肾素-血管紧张素系(RAS)，可增强这两类药对RAS的阻断作用。此外，ACEI可防止由于利尿剂或心衰所致电解质丢失如钾、镁等不良反应[2]。而新型的选择性拮抗RAS的AⅡI型受体药物如科素亚(losartan)已问世。通过利尿剂对RAS激活从而产生更强的降压作用。此类药物对血尿酸有一过性排出增加，血钾稍上升，因此，与小剂量利尿剂合用是较好的配伍。(2)利尿剂与β阻滞剂和(或)α阻滞剂合用：利尿剂增快心率作用可被β阻滞剂抵消；而β阻滞剂和(或)α阻滞剂促肾潴钠作用又被噻嗪类利尿剂所抵消。在扩、缩血管作用上，噻嗪类利尿剂可使β阻滞剂的缩血管作用抵消，而使α阻滞剂的扩血管作用更强。

2. 以CCB为基础的联合用药：(1)CCB加ACEI：在扩血管方面，CCB有直接扩张动脉作用，而ACEI通过阻断RAS降低交感活性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用。由于ACEI有扩静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类CCB常见的踝部水肿副作用[3]。此外，在血管壁局部保护及心、肾保护作用方面，已证实两种药物在抗增殖，减少尿白蛋白等方面有协同作用[4]。(2)CCB加α阻滞剂：两者对外周血管扩张有叠加作用。其中异搏定与特拉唑嗪合用时，由于前者抑制α阻滞剂肝氧化作用使经肝代谢增加，血药浓度上升，从而加强了降压作用，但应注意可能使α阻滞剂常见的首剂低血压反应更明显[5]。(3)双氢吡啶与非双氢吡啶类CCB合用：由于两类药分别作用于细胞膜电压依赖性钙通道外侧和内侧，与该通道上的相应的药物受体结合，使通道失活，关闭态延长，从而阻滞钙内流，产生协同降压作用。如：联合用硝苯啶和缓释异搏定、硝苯啶和硫氮党代会酮[6]。(4)双氢吡啶类CCB与β阻滞剂合用：β阻滞剂的缩血管作用、降低心输出量CO及心率的作用被双氢吡啶类CCB扩血管及轻度增加CO作用所抵消，降压作用加强。

3. 可能不适当的降压组合：(1)双氢吡啶类CCB和利尿剂：与一般降压药不同，双氢吡啶类CCB在高钠状态时降压作用更强。当与利尿剂同服时，尤其在先用CCB的基础上加服利尿剂降压效果无协同。但是对老年病人，由于RAS反应迟钝，多为低肾素型高血压病，对同服氢吡啶类CCB和利尿剂的反应不同于中青年病人，常有协同降压作用[7]。非双氢吡啶类降压药如：异搏定与噻嗪类利尿剂合用有协同降压作用。(2)β阻滞剂和硫氮唑酮：由于两者对心脏收缩及传导有叠加抑制作用，仅适用于无心衰及无房室传导阻滞的高血压病病人当合并心动过速，但又不宜大量服用β阻滞剂时。(3)β阻滞剂和ACEI：可能由于β阻滞剂抑制肾素而ACEI有阻断RAS作用。因此，两者无明显协同降压作用。有人认为，高肾素型高血压病可选择两药合用。对合并冠心病、心绞痛、室上性心律失常仍然可选用。

(三) 两种以上的药物合用

1. 经典的“三联”治疗：70年代提倡的“三联”组合，其机制为：血管扩张剂(肼苯哒嗪)的水钠潴留可被利尿剂所对消，而利尿剂的加快心率作用可被β阻滞剂(心得安)所对消，副作用小而降压疗效反有协同作用。

2. ACEI(如卡托普利) 噻嗪类利尿剂 水溶性β阻滞剂(如Atenolol)有协有作用，但加脂溶性的，如心得安等无协同作用[8]。

3. CCB ACEI 利尿剂：CCB(如氢氯地平) 噻嗪类利尿剂虽无协作用但加入ACEI阻断RAS后可使三药起协同作用，但CCB ACEI无效时加β阻滞剂则疗效差[9]。

4. ACEI CCB 利尿剂 α受体阻滞剂：是目前最常用的治疗顽固性高血压病用药组合之一。常在CCB ACEI 利尿剂的基础上加入中枢α2受体兴奋剂如可乐啶。

(四)复方降压制剂介绍

1. 国外：通过新药的不断开发及临床应用经验及大规模试验的总结，复方降压制剂逐步向前发展。从60年代的利血平-肼苯哒嗪-HCT起到大剂量β阻滞剂-噻嗪类及可乐啶/噻嗪类，到80年代的ACEI CCB和90年代的ACEI CCB，其中值得提出的是ACEI CCB。目前经美国FDA及欧洲批准上市的有四种：依那普利/非洛地平，氨氯地平/苯那普利，依那普利/地尔硫卓及群多普利/缓释异搏定。

2. 国内：70年代上海市高血压病研究所研究的复方降压片(利血平-肼苯哒嗪-DCT)起，到复方罗布麻片(胍乙啶-肼苯哒嗪-HCD)、珍菊(可乐啶-DCT)及降压片(可乐啶-DCT-肼苯哒嗪)到复方卡托普利(ACEI-噻嗪类)。这些复方制剂协同不同量的噻嗪 类，对有高血脂、高血糖、高尿栈血症及低血钾患者要慎用。

总之，联全用药是一个复杂的问题，由于高血压病病人个体差异(异质性)及临床上常伴有其他问题如：血脂、血糖、心衰、肾衰等问题，对是否以利尿剂为基础的联合用药，目前观点不一。由于70年代起美国大量应用噻嗪类利尿剂和β阻滞剂，已发现冠心病发病率下降远不及脑血管意外明显。可能与这两类药对代谢不良作用有关。虽然有人主张减少剂量，但过小的剂量如：双氢克尿噻6.25～12.5mg/d，不易被掌握。新一代兼有CCB作用的弱利尿剂吲哒帕胺是值得做为一线用药的药物。CCB ACEI是两种对代谢无任何不良反应及对心、肾有保扩作用的药物，已被人们越来越多地使用。

三、介绍几种“个体化”的治疗方法

1、 中年单纯舒张期高血压：由于舒张期高血压早期表现为左室收缩功能受损，周围血压张力增高，选用对周围血管有高度选择性的CCB扩张周围血管，改善左室收缩功能。较好的有长效双氢吡啶类CCB、非洛地平、氨氯地平等。非双氢砒啶类的缓释异搏定由于能降低去甲肾上腺素(NE)的释放，从而扩张周围血管，改善左室收缩功能，以及α1受体阻滞剂(如特拉唑嗪、压宁定等)直接阻滞α1受体扩血管。上述药物合用对降舒张压效果更好。此外，CCB与ACEI对舒张期高血压病病人治疗后有相同程度的减少左室重量指数的作用，因此合用可能效果更好[10]。

2、 老年高血压：老年人一般较多为收缩压较高、脉压差较大并且多为盐敏感性高血压。这时左室舒张功能常先受损，周围血管交感活性减退，因此，对利尿剂、ACEI、双氢吡啶类CCB及β阻滞剂都可选用。由于老年高血压病有部分患者常表现为波动性升高，尤其在清晨时出现血压急骤升高，则应给长效与短效药物合用，对此只能灵机动地用短效药来控制突然血压升高。

3、 按昼夜节律改变选择用药：对应激动状态高血压病(有明显昼夜节律)适用β阻滞剂、α β阻滞剂、双氢吡啶类及非双氢吡啶类CCB。对无昼夜节律患者，应加强夜间用药，争取夜间血压有下降，防止心功能受损尤其左心室肥大发生。一般CCB如硝苯地平等、ACEI、利尿剂等均有等幅度降昼夜血压的作用。

4、 肥胖：选择脂溶性药物效果更好。如：美多心安、心得安、尼莫地平、福辛普利、雷米普利等。肥胖者大多伴胰岛素抵抗及糖尿病。临床上经75g葡萄糖负荷后测定血胰岛素可以初步推断是否存在胰岛素抵抗。若有，则可选择ACEI或AII受体拮抗剂及非双氢吡啶类CCB、长效双氢吡啶类CCB，氨氯地平及非洛地平可能属中性，尚无定论；利尿剂用吲哒帕胺；α1受体阻滞剂及α β阻滞剂(如柳胺苄心定，卡维地洛等)等。

四、联合用药在高血压病治疗中的重要性

据1997年11月美国JNC发表的关于预防、检测、评估与治疗高血压病的报告中指出，自从70年代开展全民防治高血压病教育和防治以来，在美国服药治疗的病人中，血压控制率(<140/90mmHg)已由1976～1980年的10%上升到1988～1991年的29%，同时心脏血管事件病死率下降了50%以上。尽管如此，还有71%的病人血压未真正得到控制。最近公布的HOT研究结果充分证实了联合用药在提高控制率中是极其重要的。该研究以CCB为基础用药，根据血压加用β阻滞剂或ACEI，还未达目标血压(<90 mmHg)还可加HCT，最多可达4种联合用药。参加该试验有26个国家、1 8790例病人及1 904名医生，随访3.8年，有接近90%人达到目标血压。3.8年中主要心血管事件下降30%，由此可见，木使大部分高血压病病人达到最佳的目标血压(138/83 mmHg)是可以做到的。

在我国，1991年全国性高血压病“三率”(知晓率、治疗率、控制率)抽样调查报告中，血压控制率在城市仅4.1%，农村1.2%，与美国的29%相比差距极大。为了更好地防治高血压病，应当尽快地提高血压病控制率。而关键在于医生，首先要有强烈的责任感，对每个病人都应紧追不舍，定期随访，要耐心地做好健康教育工作，提高病人对高血压病危害性的认识，指导好病人，在短期内使其血压迅速平稳地降到正常，这样才能提高病人对治疗的信心和顺应性，坚持服药，降低由于高血压病引起的心脑血管事件的发生，这是摆在我们每个医务人员面前的神圣职责。