急性高血糖诱导的氧化应激会引起胰腺B细胞功能改变

Y.Miyazaki等

目的：2型糖尿病在发病之前有一个没有症状的糖耐量异常（IGT）阶段。随着葡萄糖耐受不良的发展，胰岛B细胞功能下降。许多IGT的患者，空腹血糖在正常范围内，只有餐后高血糖。我们检查通过口服葡萄糖负荷诱导的急性高血糖期间胰岛B细胞功能的变化。

方法：我们对45个个体进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）[24例是正常糖耐量（NGT），14例是IGT，7例是2型糖尿病]，计算胰岛素原性指数（I.I.）作为胰岛B细胞功能评估的指标，并测定细胞氧化还原状态标志物血清硫氧还蛋白的水平、氧化应激的标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8－OHdG）的水平。

结果：糖负荷后硫氧还蛋白水平下降[空腹（0分）、30分钟、60分钟、120分钟分别是66.1±23.7，*59.3±22.4，*49.3±21.2和*37.7±18.0ng/ml,与空腹相比*P<0.001]。8－OHdG在30分钟出现峰值，然后逐渐下降(0.402±0.123，*0.440±0.120,†0.362±0.119和†0.355±0.131ng/ml,*与空腹相比P<0.05，†与30分钟相比P<0.01)。胰岛素原性指数与硫氧还蛋白水平相关（r=0.34，P<0.05）。然而，与8-OHdG0到30分钟水平的变化没有关系。

讨论：2型糖尿病和IGT患者胰岛素分泌受损的特征是葡萄糖诱导的胰岛素分泌第一时相下降，高胰岛素血症延迟以及后来发展为胰岛素合成受损。在本研究中，每组糖负荷后60分钟葡萄糖浓度达到峰值。尽管糖负荷后NGT组胰岛素浓度在60分钟达到峰值，但是DM和IGT组在120分钟才达到峰值。这些结果显示DM和IGT患者对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应已经受损。

在本研究中，口服葡萄糖负荷降低硫氧还蛋白（TRX）的浓度。硫氧还蛋白是蛋白质功能的氧化还原调节的关键。应激诱导产生TRX，TRX可以保护细胞免受病毒感染等各种应激。TRX不仅是活性氧簇的清道夫，而且调节多种细胞内分子的活性，包括核因子κB等转录因子、激活蛋白1、myb、氧化还原因子1和分裂素激活激酶。因此，哺乳动物细胞质TRX在抵御氧化应激、控制生长和凋亡方面有许多功能。TRX和其调节的氧化还原系统在对抗活性氧簇引起的细胞毒性的中具有重要作用。在本研究中，我们没有发现胰岛素原性指数和TRX或8－OHdG浓度之间有联系。然而，在口服葡萄糖负荷后TRX浓度的变化与胰岛素原性指数之间有相关关系。从空腹到糖负荷后30分钟血糖的变化是糖负荷后最大的变化。因此，8-OHdG浓度在糖负荷后30分钟增加，而且氧化应激增加能影响TRX的浓度。TRX浓度的增加使细胞免受氧化应激。因此，糖负荷后60分钟细胞外TRX和8-OHdG的释放均降低。本研究显示糖负荷后的高血糖能影响人类的细胞抗氧化系统。

急性高血糖时可能有一系列的机制能产生活性氧簇。包括自然氧化、由于高血糖引起的非酶蛋白质糖化、通过醛糖还原酶进行的葡萄糖代谢伴有山梨醇－肌醇浓度的改变，以糖酵解中间产物为原料进行从头合成的二脂酰甘油增加，继而激活蛋白激酶C通路。然而，非酶糖化过程不能解释急性高血糖引起的氧化产物的快速增加，因为糖化过程出现慢，需要几天到几周的时间。急性高血糖产生活性氧簇，活性氧簇的增加影响细胞抗氧化保护作用。在动物模型中，抗氧化治疗能阻止糖尿病的发病。

IGT或糖尿病患者的高胰岛素血症或脂代谢紊乱会诱导TRX，从而引起胰岛素原性指数的改变。然而，人类高胰岛素血症和脂代谢紊乱对胰岛素分泌的作用需要进一步的研究。
总之，口服葡萄糖负荷后的急性高血糖引起活性氧簇产生，从而影响细胞氧化还原状态。因此，餐后高血糖会降低胰岛B细胞功能，损害胰岛素分泌。这些结果强烈支持重复出现的餐后高血糖在糖尿病的发生和发展中起着重要作用。

摘自：Diabet.Med.24,154?160(2007)