糖尿病血管病变与氧化应激

　糖尿病可引起血管结构和功能异
常,血管并发症是糖尿病患者死亡首要
原因。糖尿病大血管并发症包括冠状
动脉疾病和外周血管疾病。血管内皮
功能异常和动脉粥样硬化(AS)是这些
并发症的共同特征。糖尿病血管并发
症的发生及其严重性与高血糖密切相
关,但高血糖导致血管内皮功能异常、
促进AS进展确切机制目前仍不明确,不
过较多研究表明氧化应激在其中起重要作用。

糖尿病时动脉壁活性氧产生过多

在生理条件下,活性氧(ROS)在抗氧化酶的作用下代谢成水,其水平保持在安
全范围内。研究表明,糖尿病时血管细胞ROS产生增多,超过抗氧化酶处理能力,机
体处于氧化应激状态。糖尿病时血管ROS主要来源是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
磷酸(NADPH)氧化酶和线粒体。

NADPH氧化酶在血管内皮和平滑肌细胞中的作用是持续产生低水平的超氧阴
离子(·O2-),通过信号转导通路参与细胞功能调节。该酶的两个重要激活因子—
—血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和蛋白激酶C(PKC),在糖尿病时活性增强,使血管NADPH氧
化酶活化,ROS产生增多,血管壁处于氧化应激状态。血管紧张素转换酶抑制剂
(ACEI)或PKC、氧化酶抑制剂均可降低血管氧化应激水平。

线粒体是高血糖时细胞ROS的重要来源,线粒体·O2-增多与糖尿病血管并发
症的重要发病机制相关,如PKC、多元醇、糖基化终末产物和己糖胺途径。同时,线
粒体自身又属于较脆弱的细胞器,易受细胞内氧化应激损伤,从而释放更多的·O2-
,加重氧化应激。

单核-巨噬细胞也是血管壁炎症部位ROS重要来源。循环血液中的单核细胞
处于静息状态,受到刺激后粘附并激活内皮细胞并渗入血管壁,分化为单核细胞来
源巨噬细胞。单核细胞受到刺激后的一个重要反应是通过NADPH氧化酶产生·O2-,
加重炎症局部的氧化应激水平。



氧化应激与血管内皮功能异常

氧化应激是糖尿病时血管内皮功能异常的主要原因。过量ROS能促进细胞内
黏附分子的表达,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、
血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等。这些因子诱导血管壁炎症反应中的单核细胞黏
附和迁移,在AS的发病机制中起重要作用。NADPH氧化酶来源的ROS参与了内皮细胞
增殖、迁移和新生血管形成,也能促进内皮细胞凋亡。ROS产生过多会消耗内皮一
氧化氮(NO),引起血管的舒张功能异常。



氧化应激加速动脉粥样硬化

低密度脂蛋白(LDL)在动脉内膜的沉积是AS始动因素。在血管细胞分泌的ROS
作用下,“原始”LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分泌多种炎性因子,诱
导单核细胞黏附、迁移进入动脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细胞
表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激
活物,能增强其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为ox-LDL。另外,ox-LDL能
抑制NO产生及其生物学活性,使血管舒张功能异常。



抗氧化治疗的作用

维生素E(VitE)是合成脂溶性降胆固醇药物,具有抗氧化特性。体外研究表
明VitE能防止LDL被铜离子氧化。动物和临床试验表明,VitE能改善血管内皮功
能,抑制ox-LDL产生和AS进展,并且这种作用不依赖于其降脂作用。这也反映了氧
化应激对血管内皮功能异常和AS的促进作用。



总之,糖尿病时通过NADPH氧化酶和线粒体途径产生过量ROS,造成血管壁氧化
应激状态,引起血管内皮功能异常和AS加速进展,增加了心血管疾病的患病率和死
亡风险。抗氧化治疗能改善内皮功能,延缓AS进展。