1β通过下调IRS-1表达引起胰岛素抵抗

　JagerJ,GremeauxT,CormontM,
etc

以胰岛素抵抗为特征的肥胖和2型
糖尿病近年来有增加的趋势。虽然导
致胰岛素抵抗的分子机制仍未完全明
了，但脂肪组织的聚集与胰岛素抵抗
有密切的关系。目前认为脂肪组织不
仅是一个储存过剩能量的器官，也是
一个内分泌器官，分泌各种细胞因子调节葡萄糖稳态，食物摄取和能量消耗。近来发现肥胖和胰岛素抵抗与慢性系统
性炎症有关。这种炎症的起因与脂肪组织扩张有关，因为肥胖时该组织中促炎症
细胞因子包括TNF-α，IL（白介素）-1和IL-6的表达增加。脂肪组织中巨噬细胞数
量增加被认为与细胞因子产生增加有关。促炎症细胞因子在脂肪组织中产生，可
以改变组织的内分泌功能以及影响脂肪细胞、肝脏、肌肉中胰岛素信号和作用。

胰岛素通过抑制肝糖原产生和刺激肌肉、脂肪组织中葡萄糖摄取来调节血糖水
平。这些生物作用需要IRS-1（胰岛素受体底物-1）和/或IRS-2蛋白酪氨酸磷酸
化，结合及活化PI-3激酶。PI-3激酶的下游效应器例如PKB（蛋白激酶B）参与胰
岛素代谢作用。某些文献报道TNF-α和IL-6作用于IRS-1改变胰岛素信号，然而对
IL-1β的作用知之甚少。近期研究表明IL-1β的数量与代谢综合征和2型糖尿病有
关。然而IL-1β改变胰岛素信号和作用的能力仍需探讨。IL-1β是主要的促炎症细
胞因子之一，由单核细胞和巨噬细胞产生。IL-1β发挥其生物学功能通过结合IL-
1I型受体和活化IKK/NF-κB途径及三种有丝分裂原激活蛋白激酶ERK，JNK，
p38MAPK。近来研究提示IL-1β可能也属于参与胰岛素抵抗的细胞因子网络。在一
项研究中，血液中可测到IL-1β水平和IL-6水平升高的个体与IL-6浓度升高但IL-1
β水平不能测到的个体比较患2型糖尿病的危险增加。而且，IL-1β在糖尿病患者的
非糖尿病后代中浓度升高，IL-1β浓度与代谢综合征有关。肥胖患者的内脏脂肪组
织中IL-1β和它的受体表达都增加。然而，是否过度产生IL-1β可以改变脂肪细胞
中胰岛素的代谢功能仍不清楚。

目前研究中，我们发现3T3-L1脂肪细胞中IL-1β轻度增加Glut1（葡萄糖转运子
1）易位。重要的是，延长的IL-1β作用减少胰岛素所致的葡萄糖摄取，反之急性
治疗没有作用。IL-1β长期治疗轻度降低Glut4的表达，显著抑制其对胰岛素的反
应易位至细胞膜。这种抑制作用由于在3T3-L1和人类脂肪细胞中减少了IRS-1而不
是IRS-2的表达数量。IRS-1数量下降导致它的酪氨酸磷酸化减少和胰岛素引起的
PKB活性改变以及AS160磷酸化。ERK的药理学作用完全的抑制IL-1β引起的IRS-1
mRNA下调。而且，在用ERK抑制剂治疗后，IRS-1蛋白表达和胰岛素所致的PKB活
化、AS160磷酸化和Glut4易位部分性的恢复。有结果证实IL-1β在转录水平通过
ERK依赖的机制减少IRS-1表达，在转录后水平不依赖ERK的活性。IL-1β通过作用
于IRS-1能够损伤胰岛素信号和作用，在脂肪细胞发生胰岛素抵抗时可以参与协调
其他的细胞因子。

摘自：Endocrinology.2006Oct12