很多临床证据 深化人们对糖尿病控制理解

　糖尿病前期和代谢综合征都是当
今社会很常见的疾病,在多数发达国家
和发展中国家的部分城市中,每6个人
便有1人处在糖尿病前期,每3个人便有
1人患代谢综合征。为此,2007年4月25
日-28日,来自世界各地的糖尿病专家
齐聚西班牙巴塞罗那,参加第二届糖尿
病前期与代谢综合征国际会议,并籍此
机会展示自己最新的临床研究成果,交
流预防糖尿病和心血管疾病的最近经验。在会上,多位专家就糖尿病预防中的常见问题作了专题报告,英国牛津大学
RuryHolman教授介绍的他对糖尿病患者的最新治疗经验更是给人留下了深刻印
象。下面我们便将他讲座的主要内容介绍给大家,希望能给广大读者带来一些启
示。

传统治疗无助于延缓糖尿病进展

糖尿病对人类健康的威胁与日俱增,随着人们对糖尿病发病、病程进展和治
疗等方面认识的逐渐深入,现在已将糖尿病的治疗目标定为“将血糖控制得更低、
更稳定”。在制定有效的治疗方案之前,人们必须先了解糖尿病的发展规律。平均
随访期长达10.7年的UKPDS研究已证实,糖尿病患者不论是严格控制饮食,还是接受
降糖治疗,他们的糖化血红蛋白(HbA1C)水平虽然在治疗起始阶段有显著降低,但在
随后的时间里则仍会进行性升高。

UKPDS研究共纳入4075例新确诊2型糖尿病患者,其中1704例超重(体重>理想
体重的120%)。在采用单一治疗方案(饮食控制、胰岛素治疗、磺脲类药物治疗或
二甲双胍治疗)的超重2型糖尿病患者中,仅3年后HbA1C水平<7%的比率已均不足
50%,且这个比率随着时间的推移仍日渐降低,随访至9年时各方案治疗组的患者均
仅有不到30%仍能维持此控制目标,从这个角度讲,这些单药治疗方案无疑均失败
了。

HOMA2计算器可以很好地快速评估糖尿病患者β细胞功能和对治疗的敏感
性。UKPDS研究则通过这种计算方法证实,超重患者对胰岛素的敏感性显著低于不
超重的患者,且随着时间的推移,接受饮食控制的患者对胰岛素的敏感性均有增高
的趋势,接受二甲双胍治疗的超重患者也表现出这种趋势,而接受磺脲类药物治疗
的患者对胰岛素的敏感性不仅无增加,在超重患者中反而有降低的趋势。在仅接受
饮食控制的患者中,不论患者是否超重,他们的β细胞功能均逐年下降;而服用磺脲
类药物的患者无论是否超重,他们在服药一年后β细胞功能均会有显著提升,但在此
后的几年内又会逐渐降低,至6年左右恢复至基线水平。总体而言,2型糖尿病患者
的胰岛细胞功能每年损失约4%,而单药治疗显然不能使疾病的进展显著延缓。

UKPDS研究不仅探讨了单药治疗2型糖尿病的疗效,还探讨了多药治疗的疗效
及对病程进展的影响。研究表明,患者在同时开始饮食控制,并加用磺脲类药物后
的1年内,空腹血糖(FPG)水平改善最为显著,然而在随后的时间内,血糖水平会逐年
升高,此时如仍旧不给患者加用其他药物,则FPG这种升高的趋势会愈演愈烈。7年
后研究者将患者重新随机分组,分别给他们加用二甲双胍或安慰剂,继续随访4年后
的结果显示,磺脲类药物单药治疗组患者FPG持续进行性升高,而磺脲类药物 二甲
双胍组患者FPG则再次呈现下降趋势,但联合治疗组血糖仍随时间的延长而逐渐升
高(图1)。Cook等人的研究表明,2型糖尿病患者单用二甲双胍虽可改善HbA1C水平
的控制情况,但在之后的3年里,HbA1C水平依旧呈现抬高的趋势,但如在用药过程中
加用磺脲类药物,则患者的HbA1C水平可恢复至接近基线的水平,此后患者HbA1C水
平的变化趋势仍与先前相似。该研究结果无疑提示,联合治疗仍无法使血糖水平得
到很好的控制(图2)。

罗格列酮等药物可有效延缓糖尿病进展

ADOPT研究是新近一项研究糖尿病患者转归和疾病进展的多中心双盲随机对
照临床试验,糖尿病长期控制情况是研究者关注的重点。该研究共纳入4360例未服
用过降糖药物的新诊断糖尿病患者,他们随机接受马来酸罗格列酮、格列本脲或二
甲双胍治疗。格列本脲组患者第1年空腹血糖水平降低幅度最大,但第2年后血糖水
平升高幅度亦最显著。在研究第4年时,马来酸罗格列酮组患者平均FPG水平较二甲
双胍组低9.8mg/dl,较格列本脲组低17.4mg/dl。3组患者HbA1C水平的情况也呈
现与FPG相近的情况。罗格列酮组患者HbA1C平均水平<7%的时间长达60个月,而二
甲双胍组仅有45个月,格列本脲组则仅有33个月(图3)。

在研究的前6个月中,马来酸罗格列酮组患者胰岛素敏感性(用HOMA法评估)增
加最为显著,高于二甲双胍组(30%对17%)。在研究开始后第4年时,两组患者的胰岛
素敏感性差距愈加明显(P<0.001)。而格列本脲组患者的胰岛素敏感性在研究期间
则没有显著变化。虽然2型糖尿病患者的β细胞功能都是不断衰退的,但ADOPT研究
结果显示,5年随访结束时,罗格列酮组、二甲双胍组和格列本脲组患者每年β细胞
功能的下降斜率分别为2.1%、3.1%和6.1%。因此,在保护β细胞功能方面,胰岛素增
敏剂的疗效也优于促分泌剂。

早已有研究证实,糖尿病患者被确诊时β细胞功能平均已降至不足正常功能的
50%,这提示,早在患者发病前十余年,他们的β细胞功能便已开始受损。人们不禁思
考,如果在这一阶段对病程加以干预是否可阻断病情进展呢?现已有约十项研究对
糖尿病预防的问题进行了深入探讨,被探讨的预防方法包括改变生活方式,及服用
阿卡波糖、二甲双胍、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物等。

新近完成的DREAM研究结果显示,与安慰剂组相比,马来酸罗格列酮组患者主
要终点(新发糖尿病或死亡)发生危险降低60%(11.6%对26%,HR=0.4,P<0.0001),且
该组患者血糖恢复至正常(定义为空腹血糖<6.1mmol/L和糖耐量正常)的比率是安
慰剂组的1.7倍(50.5%对30.3%,HR=1.71,P<0.0001)。DREAM研究结果无疑指明了延
缓糖尿病发生的一种新途径,由此可知,马来酸罗格列酮可逆转血糖代谢异常的进
程,并促进患者的血糖水平恢复正常。

小结

使血糖水平达到并维持在理想状态是减少糖尿病远期并发症的基本措施,也
是现在糖尿病治疗的目标。现有临床数据表明,单用或联用二甲双胍和磺脲类药
物,或在现有治疗的基础上加用阿卡波糖均不能使2型糖尿病的进展速度减缓。而
从IGT进展至糖尿病的过程可在改变生活方式以及服用二甲双胍、阿卡波糖、奥利
司他和罗格列酮等药物的情况下延缓,但机制尚不清楚。ADOPT研究已显示,与二甲
双胍或格列本脲相比,罗格列酮可使新发糖尿病患者高血糖的进展速度减慢。这也
是临床研究首次证实糖尿病的自然病程可被延缓。此外,罗格列酮还有改善β细胞
功能和提高机体对胰岛素敏感性的作用。