高血糖与心血管事件

作者: 发布时间:2010-01-22 11:21:58

从循证医学证据看高血糖与心血管危险的干预

高血糖与心血管事件

近年来，越来越多的证据表明，在分子机制上，氧化应激是引起糖尿病和血管并发症进展的共同机制，而严重和持续的高血糖正是发生血管并发症的重要危险因素。2004年ADA和EASD最重要的演讲都就氧化应激与糖尿病、血管并发症之间关系进行深入分析。

流行病学方面的证据证实，餐后血糖与心血管危险的关系较空腹血糖更密切；长期的餐后高血糖是独立的心血管危险因素。

在干预研究方面，也积累了很多证据(见表1)。

然而，UKPDS研究表明，HbA1c与心肌梗死的关系具有阶段性(图2)，在轻度高血糖状态下，HbA1c每降低1%，心肌梗死下降具有统计学差异；在血糖中度升高时，心梗的降低趋缓，甚至有一段平台期；而在严重高血糖时，心梗发生不随HbA1c的变化而变化(但是心肌梗死的发生率维持在较高水平)。该结果说明了什么？

首先，HbA1c反映的是空腹血糖和餐后血糖的平均控制情况。Monnier等人进行的研究提示，在血糖轻度升高时，以餐后血糖增高为主，此时餐后血糖对HbA1c的贡献最多达70%，空腹仅占30%；血糖中度增高时，空腹和餐后对HbA1c的贡献各占50%；血糖重度升高时，空腹血糖的贡献超过餐后血糖(图2)。

将1998年发表的UKPDS35结果与2003年发表的Monnier研究结合在一起，不难发现，Monnier研究的结论恰好能够解释1998年UKPDS35中当时还不能理解的现象。即在以餐后血糖升高为主的轻度高血糖阶段，恰是血糖水平与心肌梗死关系密切的阶段。这提示，在早期糖尿病甚至IGT阶段时，早期、及时干预餐后血糖，可能获得更显著的心血管收益。

阿卡波糖有效降低心血管事件发病危险

STOP－NIDDM和MeRIA7研究已明确证实，阿卡波糖(拜唐苹)显著降低IGT或2型糖尿病患者的心血管事件发生危险，心肌梗死的发生率分别降低91%和64%。

2005年1月，Diabetes Care杂志发表一项有关α糖苷酶抑制剂的荟萃分析。研究的入选标准与MeRIA7有所不同，凡α糖苷酶抑制剂单药治疗与其他任何一种治疗方法进行对比的随机对照试验，至少持续12周，测定指标至少包括下列一项：死亡率、发病率、HbA1c、血糖、血脂、胰岛素水平、体重或不良事件的研究均可入选。

该分析最终纳入41项研究，结果显示，α糖苷酶抑制剂有效降低空腹和餐后的血糖及胰岛素水平，但对糖尿病相关终点事件无影响。如何看待这一结果？

☆试验目的不同该分析的目的与MeRIA7不同，是以代谢治疗效果为主要评估内容，而不是心血管事件。不能将目的不同的研究放在一起对比，也不能从目的是代谢效果的研究中得出对心血管事件的影响。

☆研究药物不同该研究是对所有α糖苷酶抑制剂的荟萃分析，而MeRIA7针对的仅是阿卡波糖。

☆样本量不足 41项研究中仅有3项研究参加糖尿病相关终点事件的评价，总患者数不足1000例。

☆观察时间过短对糖尿病患者的大血管终点事件必须有足够长的观察时间，否则阳性结果很可能尚未出现。如美国阿卡波糖研究仅进行了半年，因为时间短导致死亡人数少(唯一报告的死亡病例是接受甲苯磺丁脲治疗107天后心脏骤停死亡的患者)，很难观察到阳性结果。

☆安全性结果未纳入分析美国另一项研究中，米格列醇50 mg组与格列本脲组的任一心血管事件发生率分别为17%和29%，差异具有统计学显著性。但由于事先设定是安全性终点，而不是预先设计的主要及次要终点，因此未作为心血管收益的结果被纳入荟萃分析。

☆UKPDS研究最后3年才纳入阿卡波糖治疗在第三项有关研究－ UKPDS中，最初设计不包括阿卡波糖干预，只是在阿卡波糖上市后(UKPDS的最后3年)才将其纳入研究，试验设计的目的只为证实降糖疗效，并非为糖尿病终点所设计。此时，大多数患者合并多种病变；联合应用各种降糖药的比例高达86%；使用阿卡波糖直接采用100 mg tid的剂量，并未采用渐进给药的方法，造成提前退出研究比例较高。特别需要指出的是，入组时患者平均HbA1c为 8.7%，处于中度高血糖阶段(图2)，降低血糖所获得的相对收益可能有限。

☆荟萃分析没有得到UKPDS研究有关糖尿病终点事件的数据在最近发表的荟萃分析研究方案中，作者提到，并没有得到3项研究中干预时间最长(156周)的UKPDS研究有关糖尿病终点事件的数据，因此很难根据UKPDS研究得出可靠的结论。

综上所述，不能仅根据对以上3项研究的荟萃分析，就得出α糖苷酶抑制剂对心血管事件无益的结论。

Diabetes Care发表的荟萃分析是一项很好的研究，进一步证实了阿卡波糖在代谢方面的安全性和有效性；但是，由于主要研究目的并非针对糖尿病终点事件，因此得到了阴性结果。统计学有一项原则是只能肯定，不能否定，即得到统计学差异的结论能够肯定，无统计学差异只能认为没得到这样的结果，但不等于否定。这给我们的启示是，需要足够长的时间、足够大的样本量和非常好的试验设计，才能评估心血管终点事件。

表1 2型糖尿病高血糖的干预试验

研究年数 HbA1c HbA1c HbA1c 干预药物终点 RRR

强化组　 对照组　差值

UGDP 12.5 FPG130～146 FPG170～186 N/A 胰岛素 CV死亡 9%

UKPDS 10 7.0% 7.9% 0.9% SU/胰岛素 MI 16%

UKPDS 10.7 7.4% 8.0% 0.6% 二甲双胍 MI 39%

Kumamoto 8 7.1% 9.4% 2.3% 胰岛素 CV事件 44%

VACSDM 2.3 7.1% 9.3% 2.2% SU/胰岛素 CV事件 40%

DIGAMI 1 7.1% 7.9% 0.8% 胰岛素死亡 29%

DIGAMI 2 0.5～3 7.2% 7.3% N/A 胰岛素死亡 N/A

Tag:高血糖心血管事件

上一篇：《慢性稳定性心绞痛诊疗指南》下一篇：糖尿病人患心脑血管疾病几率大