纵览临床研究结果辨析2型糖尿病治疗策略

作者: 发布时间:2009-08-27 15:19:01

　欧洲糖尿病研究学会(EASD)是全球糖尿病领域最具影响力的学术组织之一。为了让广大内分泌领域医师第一时间了解到2008年EASD年会的精华,赛诺菲-安万特公司全程赞助了“2008EASD中国行”活动。这次活动于10月22~24日在北京和上海召开。在10月23日的高峰论坛上,陈家伦、杨文英、傅祖植教授担任主席,国际糖尿病联盟(IDF)欧洲区现任主席、EASD前任主席埃伯哈德·施坦德尔(EberhardStandl)教授应邀做了现场演讲,美国德州达拉斯贝勒大学医学中心的奥郎代(Hollander)教授和比利时布鲁塞尔自由大学的艾奇瑞克(Eizirik)教授做了远程报告,中国专家高妍、周智广、母义明和李光伟教授也对最近发表的最新研究结果以及2型糖尿病治疗策略进行了精彩的解读与讨论。

陈家伦教授杨文英教授傅祖植教授施坦德尔教授高妍教授周智广教授母义明教授李光伟教授

解析临床研究结果明确强化降糖目标

既往以英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)为代表的研究已证实,严格控制血糖可改善糖尿病患者预后,以糖化血红蛋白(HbA1c)水平低于7%为目标的降糖治疗能够显著减少微血管并发症的发生(表1)。新近发表的UKPDS研究结束后中位随访8.5年的结果还表明,早期强化血糖控制可产生糖尿病相关终点事件和大血管疾病持续获益(代谢记忆效应)。多因素强化干预治疗高危2型糖尿病患者研究(STENO-2)平均13.3年的长期随访结果显示,8年的强化治疗(调脂、降压、降糖及抗血小板治疗)使患者全因死亡绝对风险下降20%,心血管性死亡绝对风险下降13.0%(图1)。

然而,将HbA1c降至6.5%以下是否安全?

近期公布的控制糖尿病患者心血管危险行动研究(ACCORD)的降糖分支研究比较了强化降糖(目标为HbA1c<6.0%)和标准治疗(目标为HbA1c水平降至7.0%~7.9%)的疗效,患者基线时平均HbA1c水平为8.3%。结果显示,强化降糖组和标准治疗组患者平均HbA1c水平分别降至6.4%和7.5%。然而,强化降糖组年死亡率和低血糖发生率较常规治疗组高,体重增加超过10kg的患者比例也较高,研究被提前终止。

强化血糖控制与2型糖尿病患者血管转归研究(ADVANCE)中,患者基线中位HbA1c水平(7.2%)低于ACCORD研究,HbA1c靶目标定为6.5%。该研究中患者主要复合大血管终点变化没有显著差异,6.5%的强化降糖目标是安全有效的,没有增加体重和低血糖相关的严重不良事件,并且带来微血管和肾脏方面的明显益处。

然而另一项退伍军人糖尿病研究(VADT)在经最大剂量口服降糖药或胰岛素治疗而血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中证实,强化降糖组在主要心血管事件复合终点及全因死亡率方面与常规治疗组相比略有下降,但总体来说无显著差异,而强化治疗组低血糖事件显著多于常规治疗组。

上述研究表明,在过低目标值(HbA1c<6.0%)指导下的过度降糖治疗将可能带来危害,尤其是对于伴有心血管疾病的患者。

目前美国糖尿病学会(ADA)推荐的HbA1c控制目标为7.0%,EASD和中华医学会糖尿病学分会(CDS)推荐的目标值为6.5%,这是使用现有治疗可以使患者安全达到的目标值,不推荐HbA1c<6.0%的过低目标值。早期治疗和预防可带来最好的结果,而且强化降糖治疗目标需个体化。在降低血糖的同时,需要在降糖的有益作用与其潜在安全性间寻找一个平衡点,血糖并非降得越低越好。高龄、糖尿病病程长、基线血糖水平高和有心血管高危因素的患者强化降糖过程不宜过快,同时需避免低血糖和增重。

关注内质网应激保护胰岛β细胞功能

内质网(ER)应激与糖尿病发病尤其是胰岛β细胞分泌功能缺陷和外周组织对胰岛素敏感性降低的机制有关。胰岛β细胞含有丰富的ER,长期高血脂状态(脂毒性)下,糖尿病和肥胖者的β细胞ER表现明显的应激和功能障碍,最终启动一系列炎症反应,导致β细胞凋亡。因此,ER应激是2型糖尿病患者β细胞功能异常和细胞死亡的可能机制。2型糖尿病多伴有肥胖,肥胖能造成多种代谢紊乱,这与脂毒性激发的慢性炎症有关,分子机制并不明确,但ER应激在其中的作用较为重要。

研究表明,2型糖尿病患者存在β细胞功能缺陷和凋亡增加。高水平的饱和游离脂肪酸(FFA)是2型糖尿病的预测因素,高脂饮食会损害β细胞对胰岛素抵抗的代偿功能。体内外研究均显示,长期暴露于高水平FFA可损害胰岛素分泌,诱导β细胞凋亡。脂毒性可能在2型糖尿病发展早期发挥作用,而高血糖毒性则可能在疾病晚期进展中发挥作用。

体外研究表明,FFA可激活克隆的胰岛β细胞株(INS-1E细胞)中的人磷酸化细胞外信号调节激酶-真核起始因子2α(PERK-elF2α)途径和活化转录因子6(ATF6)以及核糖核酸酶IRE1侧支信号传导途径,诱导X框结合蛋白1剪切体(XBP1s)、重链结合蛋白(BiP)、活化转录因子3(ATF3)、转录因子CHOP等表达水平升高,引发ER应激,从而减少ER钙存储和摄取。BiP、CHOP、c-Jun氨基末端激酶(JNK)都与调节细胞凋亡有关。

上述研究为糖尿病治疗开启了新思路。调整脂质组成和流动的脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(FABP)、提高内质网伸展能力的小分子化学伴侣(salubrinal)、对胰岛细胞有直接保护作用的过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)配体都可能作为新的治疗方向。

表1强化降糖治疗可降低微血管并发症风险

HbA1c

视网膜病变
肾病变
神经病变

1型糖尿病
糖尿病控制与并发症
研究(DCCT)
9%→7%

↓76%
↓54%
↓60%

2型糖尿病
熊本(Kmamoto)
研究
9%→7%

↓69%
↓70%
-

2型糖尿病
UKPDS

8%→7%

↓17%~21%
↓24%~33%
-

图1长期随访显示强化降糖治疗可降低患者心血管事件发生率和死亡率

气球辩论(BalloonDebate)权衡2型糖尿病治疗策略

图2UKPDS10年随访:磺脲类药物强化治疗降低患者并发症及死亡风险

糖尿病治疗药物众多,口服降糖药已有磺脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、GLP-1等多种,每种药物都有不同的优缺点。如何合理选择以获得最佳治疗效果一直是临床面临的挑战。

糖尿病控制的目标是通过良好的代谢控制预防慢性并发症,改善患者生活质量。在现有的几种降糖药中,证据支持早期联合治疗,通过不同的联合作用方式增强疗效。在治疗中需要根据个体化原则做出选择。美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究学会(ADA/EASD)最新共识指出,对每种药物的选择应该根据其降糖作用及其他特征,增加第2种降糖药物时,也应该考虑特殊的协同作用和其他相互作用。

《中国2型糖尿病防治指南》2007版推荐的治疗策略为,超重或肥胖患者采用饮食、运动、控制体重二甲双胍治疗,3个月后如果HbA1c>6.5%,则加用以下药物中的一种或多种:噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、α糖苷酶抑制剂,再治疗3个月后如果HbA1c>6.5%,则加用胰岛素。非超重患者的治疗采用饮食、运动、控制体重以下药物中的一种或多种:二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、α糖苷酶抑制剂,3个月后如果HbA1c>6.5%,则加用胰岛素。

胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病发病机制的主要环节,中国2型糖尿病患者胰岛素分泌功能较白种人差。磺脲类药物通过关闭ATP依赖的K 通道来改善胰岛素分泌,使用半个多世纪以来,其疗效得到了临床充分证实(图2)。以磺脲类药物为基础药物的ADVANCE研究证实,HbA1c平均降至6.5%的强化降糖治疗安全有效,微血管疾病和肾脏疾病发病率降低,无死亡率升高,无体重增加,低血糖造成的严重后果无增加。中华医学会糖尿病学分会推荐磺脲类药物作为非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物。

专家表示,格列美脲作为新型磺脲类药物,具有剂量依赖性及血糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的特点,与传统磺脲类药物相比,具有相似的降糖效力,但是低血糖及体重增加的风险更小;并且格列美脲可以激活胰岛素受体后途径,改善胰岛素抵抗,不过度增加β细胞负担。有临床研究表明,与二甲双胍相比,格列美脲可以更多地节省胰岛素用量。同时格列美脲具有良好的心血管安全性。

领悟最新进展重视个体化治疗

大会主席陈家伦和杨文英教授最后总结道,目前糖尿病研究进展快速,知识不断更新。除高血糖毒性外,对脂毒性的研究不断加深。糖毒性与脂毒性在糖尿病发病的不同阶段起作用,糖毒性在较晚期,脂毒性在较早期。

糖尿病患者血糖控制首先需要将目标值个体化,降糖策略包括降糖速度、用药计划性和药物组合。在考虑患者年龄、病程、糖代谢严重程度、心血管危险因素等情况下,及早启动多重危险因素控制。HbA1c水平的目标值可定为7%或6.5%。

糖尿病患者与正常人不同,血糖波动幅度很大,在降糖的同时要重视低血糖的危害。新诊断的糖尿病患者需要首先由专科医生制订治疗方案,并在日常管理中对方案进行修订。降糖药物各有特色,磺脲类药物已使用50多年,但并没有退出历史舞台,仍不断有新的剂型出现,格列美脲有独特的作用特点,低血糖发生率低,使用安全,依从性好。医学不仅是科学还是艺术,临床实践在参考指南时要注意个体化原则。