非诺贝特对2型糖尿病患者的VLDL和HDL的长期作用

目的：糖尿病患者的脂代谢紊乱经常表现为低HDL胆固醇（HDL-C）伴有高甘油三脂，CHD的危险增加。在非诺贝特干预和降低糖尿病事件（FIELD）研究中，非诺贝特治疗能降低甘油三脂水平，但是最初5％的HDL-C的增加经过5年后消失。我们探讨了FIELD人群非诺贝特治疗期间VLDL和HDL水平的变化。

方法：我们把在赫尔辛基参加FIELD研究的171例2型糖尿病参试者，随机分为微粒化的非诺贝特组（200mg/天）或安慰剂组，进行双盲设计。基线时通过超速离心分离VLDL和HDL。通过免疫比浊度方法测定载脂蛋白apoA－II，分化免疫方法测定脂蛋白（Lp）A-I和LpAI-AII。

结果：非诺贝特使VLDL1甘油三脂1明显下降（0.62比0.29mmol/L，P<0.001），从而使血浆甘油三脂水平降低26％。非诺贝特使LDL体积增加（Δ0.80nm,p<0.001）。两组HDL－C相似。非诺贝特使HDL2-C降低(第五年下降27.5%，p<0.001)，HDL3-C增加(第五年增加13.0%，p<0.001)。尽管非诺贝特可使apoA-II增加，但是对apoA-I没有作用。因此，LpA-I降低而LpAI-AII增加。胆固醇酯转移蛋白、磷脂转移蛋白和卵磷脂的活性：非诺贝特组胆固醇酯转移蛋白没有变化。高同型半胱氨酸水平与HDL-C和apoA-I轻度下降有关。

结论：非诺贝特明显降低大VLDL颗粒，产生较小颗粒的HDL。HDL3-C水平增加同时apoA-II水平没有变化，这对心血管疾病来说是个矛盾的情况。

讨论：FIELD研究是首次对非诺贝特进行长期研究显示，非诺贝特对HDL-C和apoA-I的作用缺少持久性。尽管我们发现HDL-C水平没有变化，但是HDL亚种的分布明显改变。小而密的HDL3明显增加，同时伴有大的HDL2明显下降。非诺贝特治疗后血清apoA-I保持不变，与FELD研究一致。假设apoA-I有抗动脉粥样硬化的作用，这个药物明显没有作用。所有的结果加起来都不支持非诺贝特能升高HDL。考虑到各种贝特类药物对PPARα的激活作用不同，它们对HDL的作用可能也不同。尽管缺少对HDL的作用，但是通过5年的研究显示它能长期降低VLDL水平。然而，我们研究没有对这些改变与CHD事件的关系进行研究。
我们观察到在非诺贝特治疗期间apoA-I水平没有变化，与FIELD主要研究一致。这与在鼠中观察到的非诺贝特增加Apoal的表达相矛盾。有趣的是，据报道非诺贝特能增加apoA-I的合成和分解。
循环中HDL颗粒能通过LCAT、PLTP、CETP和脂肪酶不断的改变。这些蛋白质对体内脂蛋白代谢及动脉粥样硬化的作用是复杂的，目前对其所知很少。在本研究中，我们发现PLTP、CETP或LCAT活性没有明显变化。因此，在非诺贝特治疗期间，这些血浆因子与观察到的HDL亚部分的变化没有关系。
期望非诺贝特能增加血浆apoA-II水平。这与已被证明的非诺贝特对APOA2表达的作用一致。有趣的是，最近报道吉非罗齐增加HDL颗粒的数量主要是由于其使小的HDL颗粒数量增加。在那个研究中，通过核磁共振（NMR）测量的HDL颗粒数量对预测心血管事件有益。就apoA-I对CHD危险的强烈的预测价值来说，非诺贝特在对apoA-I无改变的情况下对HDL3-胆固醇的增加能否预测CHD事件仍是个问题。
在本研究中非诺贝特降低血浆甘油三脂主要是由于其对VLDL1-甘油三脂的降低。

摘自：Diabetologia(2007)50:2067?2075